胡 焓 馮 丹 田佳玉 童勝雄 張書(shū)力

(湖北省武漢市第一醫(yī)院疼痛科，武漢市 430022，電子郵箱：nuy9317@163.com)

三叉神經(jīng)痛是常見(jiàn)的腦神經(jīng)痛，是指在面部三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)反復(fù)發(fā)作的劇烈疼痛，可呈針刺、刀割樣疼痛，每次發(fā)作突然開(kāi)始，持續(xù)數(shù)秒或1～2 min。該病常見(jiàn)于中老年人群，女性發(fā)病率略高于男性[1]。三叉神經(jīng)痛發(fā)病初期發(fā)作次數(shù)較少，間歇期較長(zhǎng)，持續(xù)數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)不等；隨病情發(fā)展，發(fā)作逐漸頻繁，間歇期逐漸縮短，疼痛亦逐漸加重，夜晚疼痛發(fā)作減少，間歇期無(wú)任何不適[2]，疼痛呈慢性進(jìn)行性變化加重趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的日常生活。目前治療三叉神經(jīng)痛的藥物主要為抗癲癇藥及其他非抗癲癇藥，主要以減輕、緩解癥狀為目的，長(zhǎng)期服用副作用大；手術(shù)治療三叉神經(jīng)痛包括三叉周?chē)窠?jīng)支手術(shù)、半月神經(jīng)節(jié)手術(shù)、后顱窩手術(shù)等，但并不能完全治愈三叉神經(jīng)痛。脈沖射頻對(duì)于治療三叉神經(jīng)痛已被廣泛認(rèn)可，其優(yōu)點(diǎn)為微創(chuàng)、安全，但治療后疼痛緩解時(shí)間短，再次發(fā)作的概率較高[3]。神經(jīng)病理性疼痛患者存在免疫系統(tǒng)激活的現(xiàn)象，但免疫功能在三叉神經(jīng)痛中的作用機(jī)制尚未明確[4]?；诖吮狙芯坑^察卡馬西平聯(lián)合脈通射頻調(diào)節(jié)對(duì)三叉神經(jīng)痛患者治療效果及免疫功能的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月至2019年6月我院收治的106例三叉神經(jīng)痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《三叉神經(jīng)痛診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[5]中關(guān)于三叉神經(jīng)痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；疼痛劇烈，嚴(yán)重影響睡眠及生活質(zhì)量；治療前患者疼痛視覺(jué)模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)[6]評(píng)分7～10分；可接受去神經(jīng)效應(yīng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：長(zhǎng)期服用作用于外周神經(jīng)的鎮(zhèn)痛藥；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者;對(duì)所研究藥物有過(guò)敏史；惡性腫瘤患者；有癲癇病史者；妊娠或哺乳期婦女；有精神疾病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為脈沖射頻組和聯(lián)合治療組各53例。脈沖射頻組中男性18例、女性35例，年齡28～54(38.9±12.3)歲，病程1～12(7.9±2.1)年；聯(lián)合治療組中男性20例、女性33例，年齡32～59(43.2±12.9)歲，病程2～10(7.8±2.3)年。兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患者及其家屬均被告知研究目的和內(nèi)容，并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院倫理會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 治療方法 (1)脈沖射頻組采用脈沖射頻治療：治療在CT室內(nèi)進(jìn)行，采用美國(guó)GE公司動(dòng)態(tài)500排寶石能譜CT。采用常規(guī)微創(chuàng)射頻介入手術(shù)包(青島華茂醫(yī)療技術(shù)有限公司)及配套的射頻穿刺針(規(guī)格：20 G×150 mm×5 mm)進(jìn)行射頻治療前穿刺。患者取仰臥位，頭部輕度后仰，常規(guī)建立上肢靜脈通路，連接心電監(jiān)護(hù)儀，先用直尺測(cè)出顴弓長(zhǎng)度，并且通過(guò)刻度尺標(biāo)記出中點(diǎn)，刻度尺量取患側(cè)口角外側(cè)2.5 cm處并且向上1 cm作為進(jìn)針點(diǎn)。常規(guī)消毒、鋪巾后，于進(jìn)針點(diǎn)皮內(nèi)及皮下注射0.5%利多卡因3 mL進(jìn)行皮下局部麻醉，用帶針芯的特殊穿刺針垂直刺入皮膚，針尖的方向在患者正面上觀察對(duì)準(zhǔn)瞳孔稍?xún)?nèi)側(cè)，針尖的方向從患側(cè)側(cè)面觀察對(duì)準(zhǔn)顴弓中點(diǎn)，在CT引導(dǎo)下進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)針約7 cm時(shí)，患者口述下唇有放電感覺(jué)則說(shuō)明深度在卵圓孔附近，繼續(xù)進(jìn)針1 cm達(dá)到卵圓孔半月神經(jīng)節(jié)，拔出針芯，回抽無(wú)腦脊液以及血液，無(wú)阻力注氣，連接射頻儀，射頻儀設(shè)置200～3 000電阻值，分別以0.5 mA頻率為100 Hz、2 Hz的電流進(jìn)行電流刺激試驗(yàn)(60 s、3周期)，患者應(yīng)出現(xiàn)軀干四肢抽動(dòng)和肌肉抽搐。1次/d，共治療20 d。治療后以患者原疼痛部位麻木但無(wú)疼痛或疼痛減輕來(lái)評(píng)估三叉神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能。(2)聯(lián)合治療組在脈沖射頻治療后平臥3 h，然后口服卡馬西平(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021366，規(guī)格0.1 g×100片)，首劑0.1 g/次，2次/d，然后每隔1 d增加0.1～0.2 g/次，維持量為0.4～0.8 g/d，2次/d，最高量每日不超過(guò)1.2 g，連續(xù)給藥20 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疼痛評(píng)分：治療前及治療20 d后采用VAS評(píng)分對(duì)患者的疼痛情況進(jìn)行評(píng)估，VAS評(píng)分為0～10分，其中0分為無(wú)痛，10分為疼痛難以忍受。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)分：治療前及治療20 d后采用歐洲五維健康量表[7]對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行測(cè)評(píng)，量表包括行動(dòng)能力、自我照顧、日?；顒?dòng)、疼痛或不適、焦慮或抑郁5個(gè)維度，每個(gè)維度分為極度困難、一般困難、無(wú)困難3個(gè)水平進(jìn)行評(píng)估。100分為滿(mǎn)分，分?jǐn)?shù)越低，表示患者生活質(zhì)量越差。

1.3.3 臨床療效：治療20 d后對(duì)患者進(jìn)行治療效果評(píng)估，顯效指癥狀及體征完全消失，且無(wú)復(fù)發(fā)；有效指癥狀體征完全消失，偶有復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)疼痛程度較治療前明顯減輕；無(wú)效指癥狀和體征沒(méi)有減少或增加?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子水平：分別于治療前及治療20 d后抽取患者清晨空腹靜脈血10 mL，3 000 r/min離心15 min后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中的一氧化氮、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)水平。一氧化氮、SOD、IL-1β試劑盒購(gòu)自上海研尊生物科技有限公司(批號(hào)：YZH964135、YZH964293、YZH963290)，GSH-Px試劑盒購(gòu)自上海聯(lián)祖生物科技有限公司(批號(hào)：LZ-H7904)，IL-6、TNF-α試劑盒購(gòu)自合肥萊爾生物科技有限公司(批號(hào)：LE-H0556、LE-H3630)，均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)中的步驟進(jìn)行操作。

1.3.5 微量元素水平：分別于治療前及治療20 d后抽取患者清晨空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min后取上清，采用SR-P-100微量元素檢測(cè)儀(青島市三凱醫(yī)學(xué)科技有限公司)檢測(cè)血清鋅、鐵、鎂、鈣水平。

1.3.6 免疫細(xì)胞水平：分別于治療前及治療20 d后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，置于抗凝管中，上下顛倒5次，-4℃保存，使用Ficoll密度梯度離心法分離得到外周血單個(gè)核細(xì)胞，采用流式細(xì)胞檢測(cè)法檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+表達(dá)水平。

1.3.7 不良反應(yīng)：記錄治療過(guò)程中患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括嘔吐、惡心、眩暈、白細(xì)胞減少、便秘等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分的比較 治療前，兩組患者的疼痛VAS評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者VAS評(píng)分均低于治療前，生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前，且聯(lián)合治療組VAS評(píng)分低于脈沖射頻組，生活質(zhì)量評(píng)分高于脈沖射頻組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分的比較(x±s,分)

2.2 兩組患者臨床療效的比較 聯(lián)合治療組中顯效、有效、無(wú)效分別為35例、16例、2例，總有效率為96.23%(51/53)；脈沖射頻組中顯效、有效、無(wú)效分別28例、15例、10例，總有效率為81.11%(43/53)。聯(lián)合治療組治療總有效率高于脈沖射頻組(χ2=6.014，P=0.014)。

2.3 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)水平的比較 治療前，兩組患者血清一氧化氮、GSH-Px、SOD水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清一氧化氮水平均低于治療前，SOD、GSH-Px水平均高于治療前，且聯(lián)合治療組一氧化氮水平均低于脈沖射頻組，SOD、GSH-Px水平均高于脈沖射頻組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平的比較(x±s)

2.4 兩組患者治療前后血清微量元素水平的比較 治療前，兩組患者血清微量元素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清鋅、鐵、鎂水平均高于治療前，鈣水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組鋅、鐵、鎂水平均高于脈沖射頻組，鈣水平均低于脈沖射頻組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清微量元素指標(biāo)水平的比較(x±s)

組別n鈣(mmol/L)治療前治療后t值P值鐵(μmol/L)治療前治療后t值P值脈沖射頻組532.65±0.431.85±0.3710.270<0.0012.41±0.312.65±0.343.797<0.001聯(lián)合治療組532.57±0.401.02±0.0527.990<0.0012.34±0.284.65±0.6224.720<0.001 t/t'值0.992162.8151.22020.590P值0.324<0.0010.226<0.001

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平的比較 治療前，兩組患者血清炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平均低于脈沖射頻組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平的比較(x±s,pg/mL)

2.6 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞水平的比較 治療前，兩組患者CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD3+T淋巴細(xì)胞水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者CD8+T淋巴細(xì)胞、CD3+T淋巴細(xì)胞均低于治療前，CD4+T淋巴細(xì)胞高于治療前，且聯(lián)合治療組CD8+T淋巴細(xì)胞、CD3+T淋巴細(xì)胞均低于脈沖射頻組，CD4+T淋巴細(xì)胞高于脈沖射頻組(均P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞功能水平的比較(x±s，%)

2.7 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于脈沖射頻組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.707，P=0.401)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討 論

三叉神經(jīng)痛的痛感較劇烈，一般好發(fā)于上下唇、口角、鼻翼、面頰部以及齒齦等部位，具有長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作、治愈困難的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活和工作質(zhì)量[8]。三叉神經(jīng)痛患者可伴有頭痛、頭暈、精神萎靡、乏力、失眠等臨床癥狀，而上述癥狀的長(zhǎng)期存在又會(huì)加重疼痛情況，引發(fā)流淚、高血壓、面部肌肉痙攣以及出汗等嚴(yán)重并發(fā)癥[9]?？R西平是一種廣譜抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性癲癇和局限性癲癇等效果較好?？R西平主要通過(guò)抑制三叉神經(jīng)的病理性多元神經(jīng)反射，并降低細(xì)胞膜的興奮度，從而達(dá)到緩解疼痛的目的[10-11]。脈沖射頻治療是目前微創(chuàng)治療神經(jīng)源性疼痛的有效方法之一。有研究顯示，中樞神經(jīng)性疼痛的嚴(yán)重程度與疼痛遞質(zhì)水平相關(guān)，而脈沖射頻治療可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛通路，進(jìn)而抑制神經(jīng)電生理活動(dòng)、神經(jīng)纖維沖動(dòng)傳導(dǎo)過(guò)程等[12-13]。本研究使用卡馬西平聯(lián)合脈沖射頻治療三叉神經(jīng)痛，結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合治療組患者的疼痛明顯減輕，生活質(zhì)量得到改善，總有效率達(dá)96.23%，效果優(yōu)于單純脈沖射頻治療。

CD3+是T淋巴細(xì)胞表面的一類(lèi)抗原，T淋巴細(xì)胞與CD3+受體結(jié)合后可以向抗原傳遞信號(hào)，與機(jī)體免疫反應(yīng)有著重要關(guān)系；CD4+是人體免疫系統(tǒng)中重要的免疫細(xì)胞，屬于免疫反應(yīng)啟動(dòng)表達(dá)因子；CD8+是T細(xì)胞識(shí)別抗原的輔助受體，能夠加強(qiáng)T細(xì)胞與抗原之間的相互作用，在免疫系統(tǒng)中尤為重要。三叉神經(jīng)痛病發(fā)會(huì)引起機(jī)體免疫功能紊亂，從而引起機(jī)體的炎癥與損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合治療組CD8+T淋巴細(xì)胞、CD3+T淋巴細(xì)胞均低于脈沖射頻組，CD4+T淋巴細(xì)胞高于脈沖射頻組，提示聯(lián)合治療較單一脈沖射頻更有利于三叉神經(jīng)痛患者的免疫細(xì)胞恢復(fù)。脈沖射頻治療三叉神經(jīng)痛的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)沒(méi)有危害，但單一使用病情容易復(fù)發(fā)，在脈沖射頻基礎(chǔ)上加用卡馬西平有利于加強(qiáng)患者免疫功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞恢復(fù)。

氧化應(yīng)激反應(yīng)在三叉神經(jīng)痛的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，患者體內(nèi)氧化水平過(guò)高會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使機(jī)體蛋白酶分泌增加，進(jìn)而產(chǎn)生大量自由基，引起神經(jīng)性疼痛。腦出血后，限速酶血紅素加氧酶1催化血紅素分解代謝產(chǎn)生一氧化氮，一氧化氮帶有自由基，具有抗炎、抗細(xì)胞凋亡作用，其水平發(fā)生變化時(shí)，氧化應(yīng)源反應(yīng)失衡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而GSH-Px的活性中心是硒半胱氨酸，是機(jī)體內(nèi)存在重要的過(guò)氧化物分解酶，存在于細(xì)胞的胞質(zhì)及線粒體中，具有清除氧自由基作用；SOD是生物體系中抗氧化酶系的重要組成成員可產(chǎn)生IL-1β殺傷細(xì)胞[15-16]。炎癥因子與三叉神經(jīng)痛的發(fā)生有著重要聯(lián)系：神經(jīng)脫髓鞘的改變導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，引起炎癥反應(yīng)，從而提高炎癥因子表達(dá)；IL-6可以促進(jìn)骨髓源細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的功能；IL-1β主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有激活神經(jīng)膠質(zhì)的功能；TNF-α能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性[17]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組血清IL-6、IL-1β、TNF-α、一氧化氮水平均低于脈沖射頻組，SOD、GSH-Px水平均高于脈沖射頻組(均P<0.05)，與劉東莉等[18]研究結(jié)果一致，提示卡馬西平聯(lián)合脈沖射頻治療三叉神經(jīng)痛可減輕氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕神經(jīng)細(xì)胞的損害，降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，達(dá)到疼痛緩解的作用。其原因可能為脈沖射頻治療產(chǎn)生一種高磁場(chǎng)，使腦組織內(nèi)的抗痛物質(zhì)增多，加之使用卡馬西平可明顯減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，修復(fù)損傷神經(jīng)元，較單一脈沖射頻治療效果更好。

微量元素是與患者的組織代謝等密切相關(guān)的重要指標(biāo)，對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞的損傷有重要的指示作用。鋅對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育及免疫調(diào)節(jié)，尤其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有著重要作用，其表達(dá)異常會(huì)引起大腦結(jié)構(gòu)與功能受損；鐵是人體的必需元素，能增加中粒細(xì)胞的殺菌和吞噬功能，是體內(nèi)多種酶的輔基，參與氧化還原反應(yīng)，影響宿主防御機(jī)制；鎂是骨的主要成分，在體內(nèi)有著多種生理功能，可抑制血管活性物質(zhì)，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素等；鈣參與神經(jīng)肌肉的活動(dòng)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及血液的凝固等[19-21]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前血清鋅、鐵、鎂呈現(xiàn)低表達(dá)水平，鈣水平呈現(xiàn)高表達(dá)水平，而兩組患者治療后血清鋅、鐵、鎂水平均高于治療前，鈣水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組鋅、鐵、鎂水平均高于脈沖射頻組，鈣水平均低于脈沖射頻組(均P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合治療相比于單一脈沖射頻治療更能改善神經(jīng)細(xì)胞的損傷。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于脈沖射頻組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明卡馬西平聯(lián)合脈沖射頻治療三叉神經(jīng)痛的安全性較高。

綜上所述，相較于單一的脈沖射頻，卡馬西平聯(lián)合脈沖射頻治療三叉神經(jīng)痛短期療效更顯著，更能緩解患者疼痛，降低患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平，改善患者免疫功能及生活質(zhì)量，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣使用。