周晶晶，李東風(fēng)，李時(shí)慧

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）常見的并發(fā)癥，其在T2DM 中的患病率高達(dá)60%，病人常因四肢麻木、疼痛、感覺異常而遭受嚴(yán)重的身體和心理負(fù)擔(dān)，從而嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。研究報(bào)道DPN 病人因長期的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、事業(yè)方面及社會角色的缺失等，常伴有焦慮、抑郁等情緒異常、個人性格的改變以及行為的異常。大量研究表明，T2DM 伴發(fā)DPN 病人外周血25-羥維生素D[25（OH）D］水平明顯減低，參與T2DM 病人DPN的發(fā)病。同時(shí)有研究顯示，25（OH）D參與腦卒中、慢性阻塞性肺疾病伴肺動脈高壓、Graves 病等病人抑郁的發(fā)病。但有關(guān)25（OH）D 與T2DM 伴發(fā)DPN 病人焦慮、抑郁的關(guān)系，目前尚無報(bào)道。本研究對T2DM 合并DPN 病人25（OH）D 與焦慮、抑郁的關(guān)系進(jìn)行研究，以期為DPN 病人伴發(fā)抑郁焦慮的診斷及治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年12月皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院（六安市第二人民醫(yī)院）內(nèi)分泌科住院的T2DM 病人202 例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，男性96 例，女性106 例，年齡（57.0±12.4）歲，范圍為16～88 歲，所有病人排除合并糖尿病急性并發(fā)癥、其他神經(jīng)病變、嚴(yán)重周圍血管病變、嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病、精神障礙類疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、使用糖皮質(zhì)激素、鈣劑及維生素D治療等。根據(jù)肌電圖檢查結(jié)果，將病人分為無神經(jīng)病變組（NDPN組）82 例及神經(jīng)病變組（DPN 組）120 例。根據(jù)25（OH）D 水平，將DPN 組病人進(jìn)一步分為25（OH）D缺乏組（＜50 nmol/L）及25（OH）D 非缺乏組（≥50 nmol/L）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，并獲受試者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1

資料收集 收集病人性別、年齡、身高、體質(zhì)量、病程、血壓、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、有無DPN等基本資料。

1.2.2

血清25（OH）D 的測定 所有受試病人空腹8 h 以上，清晨采集外周靜脈血3 mL，室溫靜置凝固后，以3000 r/min 的轉(zhuǎn)速，離心20 min，留取血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清25（OH）D水平。

1.2.3

評分標(biāo)準(zhǔn) 采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評估焦慮、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評估抑郁，HAMA、HAMD 評分≤7分為正常，＞7分為存在焦慮、抑郁，分值越高，焦慮、抑郁越嚴(yán)重。量表由經(jīng)過?？婆嘤?xùn)的醫(yī)師完成。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人一般資料比較

DPN 組年齡、病程、收縮壓、空腹血糖、肌酐、尿素氮、HAMA 評分、HAMD 評分明顯高于NDPN 組（

P

＜0.05），25（OH）D水平明顯低于NDPN組（

P

＜0.05），具體見表1。

表1 兩組2型糖尿病病人一般資料比較

2.2 25（OH）D 與DPN 病人焦慮、抑郁的關(guān)系

（1）依據(jù)25（OH）D 水平，將DPN 組病人分為25（OH）D 缺乏組（

n

=88）與25（OH）D 非缺乏組（

n

=32），25（OH）D 缺乏組的HAMD 評分顯著高于25（OH）D 非缺乏組[（25.47±13.16）分比（18.72±13.21）分，

t

=2.481，

P

=0.015］。25（OH）D 缺乏組與25（OH）D 非缺乏組HAMA 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（10.61±5.32）分比（9.00±5.81）分，

t

=1.434，

P

=0.154］。相關(guān)性研究顯示，25（OH）D 水平與HAMD評分呈負(fù)相關(guān)（

r

=-0.327，

P

＜0.001），25（OH）D 水平與HAMA 評分無顯著相關(guān)性（

r

=-0.083，

P

=0.367）。（2）依據(jù)抑郁評分，將DPN 組病人分為抑郁組（

n

=92）和非抑郁組（

n

=28），抑郁組25（OH）D 水平明顯低于非抑郁組[（42.16±13.09）nmol/L 比（52.89±14.55）nmol/L，

t

=3.699，

P

＜0.001］。

2.3 logistic 回歸分析DPN 伴發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素

以DPN 病人有無抑郁為因變量，單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別、病程、年齡、婚姻狀況、經(jīng)濟(jì)狀況、合并其他并發(fā)癥及25（OH）D 缺乏對DPN 伴發(fā)抑郁有影響（

P

＜0.05），見表2。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素指標(biāo)納入logistic 回歸模型，分析發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D、病程、婚姻狀況是DPN 合并抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05），見表3。

表2 DPN伴發(fā)抑郁危險(xiǎn)因素的單因素分析/例

表3 DPN伴發(fā)抑郁危險(xiǎn)因素的多因素分析

2.4 血清25（OH）D 診斷DPN 合并抑郁的ROC 曲線分析

分析發(fā)現(xiàn)，曲線下面積為0.724（95%

CI

：0.635～0.802，

Z

=4.285，

P

＜0.01），血清25（OH）D 診斷DPN 合并抑郁的最佳截?cái)帱c(diǎn)為43 nmol/L，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為64.1%、82.1%、92.2% 及41.1%。進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，25（OH）D＜43 nmol/L 病人HAMD 評分顯著高于25（OH）D≥43 nmol/L 病人[（28.14±11.47）分比（18.72±13.85）分，

t

=4.037，

P

＜0.001］。

3 討論

維生素D 是一種類固醇維生素，主要通過調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷的調(diào)節(jié)，參與佝僂病、骨軟化癥等骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)生，隨著補(bǔ)充維生素D的廣泛推廣，這類健康疾病得到有效治療。通過體內(nèi)25 羥化酶及1α羥化酶兩次羥化作用，維生素D 轉(zhuǎn)化為1，25 二羥維生素D，其是體內(nèi)維生素D 的主要活性代謝物，體內(nèi)多數(shù)組織細(xì)胞表面均有維生素D 受體的表達(dá)，活化的維生素D 與其受體結(jié)合發(fā)揮生理作用。大量研究顯示，維生素D 缺乏參與腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等多種疾病的發(fā)病。同時(shí)維生素D 缺乏通過介導(dǎo)胰腺β 細(xì)胞的損傷、增加胰島素抵抗等參與T2DM 及代謝綜合征的發(fā)病。更有研究顯示，維生素D 缺乏增加了T2DM周圍神經(jīng)病變發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，我們的研究發(fā)現(xiàn)，DPN組病人血清25（OH）D 水平明顯低于NDPN 組，提示血清25（OH）D 可能參與DPN 的發(fā)病。與此同時(shí)，DPN 組病人年齡、病程、收縮壓、空腹血糖、肌酐、尿素氮等顯著高于NDPN 組，提示血壓、血糖、腎功能、年齡及長病程在DPN 的發(fā)病中具有一定的作用。糖尿病與抑郁發(fā)病之間具有雙向調(diào)節(jié)作用，兩者互為因果，多項(xiàng)研究顯示，DPN 增加了糖尿病伴發(fā)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)及抑郁的程度，這將更進(jìn)一步影響糖尿病病人的生命質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，DPN 組病人HAMA 評 分、HAMD 評分均明 顯 高于NDPN 組，提 示T2DM 并發(fā)DPN 病人更具有抑郁傾向，同時(shí)DPN 可能對病人焦慮情緒有一定影響。

為探究25（OH）D與DPN病人焦慮、抑郁之間的關(guān)系，我們將DPN組病人分為25（OH）D缺乏組與非缺乏組，研究顯示，25（OH）D 缺乏組HAMD 評分明顯高于非缺乏組，而HAMA 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，依據(jù)抑郁評分，再次將DPN 病人分為抑郁組和非抑郁組，結(jié)果顯示，抑郁組血清25（OH）D水平明顯低于非抑郁組。高濃度的血清維生素D被認(rèn)為是抑郁的保護(hù)因子，Wang 等研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并抑郁病人血清25（OH）D 水平明顯低于未合并抑郁者，且25（OH）D 水平與抑郁呈明顯負(fù)相關(guān)。本研究顯示，血清25（OH）D 水平與DPN 病人HAMD 評分呈負(fù)相關(guān)，這與上述研究結(jié)果相一致，F(xiàn)azelian等報(bào)道，補(bǔ)充維生素D可顯著改善女性糖尿病病人焦慮狀態(tài)，本研究中血清25（OH）D水平與HAMA 評分并無顯著相關(guān)，這可能與本研究納入樣本量不足或研究人群不同等有關(guān)。

為進(jìn)一步研究T2DM合并DPN病人伴發(fā)抑郁的相關(guān)危險(xiǎn)因素，logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D、病程、婚姻狀況是DPN 病人發(fā)生抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。維生素D 參與抑郁發(fā)病的機(jī)制至今尚不明確，可能通過結(jié)合大腦不同區(qū)域的維生素D 受體調(diào)節(jié)血清素的產(chǎn)生，而血清素為人類情緒調(diào)控過程中最重要的一種神經(jīng)遞質(zhì)。此外，抑郁的發(fā)病與大腦中γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元的功能失衡相關(guān)，鈣離子參與該過程的調(diào)控，維生素D通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞表面鈣泵，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，從而改善抑郁癥狀。鑒于上述觀點(diǎn)，為明確25（OH）D能否作為診斷DPN 病人伴發(fā)抑郁的血清學(xué)標(biāo)志物，本研究中ROC曲線分析結(jié)果顯示，25（OH）D曲線下面積為0.724，靈敏度和特異度分為64.1%和82.1%，診斷的最佳截?cái)帱c(diǎn)為43 nmol/L。對上述結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，血清25（OH）D 小于43 nmol/L 病人的HAMD評分明顯高于血清25（OH）D 大于43 nmol/L 者，提示血清25（OH）D 可以作為DPN 合并抑郁診斷的標(biāo)志物，對DPN 病人抑郁的早期診斷及治療有一定臨床指導(dǎo)價(jià)值。

綜上所述，本研究顯示DPN 合并抑郁病人的血清25（OH）D水平明顯降低，并參與DPN病人抑郁的發(fā)病，可作為診斷DPN 合并抑郁的一種新的血清學(xué)標(biāo)志物。維生素D 補(bǔ)充可能成為DPN 伴發(fā)抑郁病人治療的新靶點(diǎn)。然而，有關(guān)25（OH）D在DPN合并抑郁發(fā)病中的具體機(jī)制及治療作用有待進(jìn)一步研究。