熊白玉 朱 瑋

1 廣州市第一人民醫(yī)院乳腺外科(廣州 510180) 2 廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院心血管二科(廣州 510006)

乳腺癌是威脅女性身體健康最常見的惡性腫瘤[1]，近年來發(fā)病率和死亡率都趨于上升[2]，并呈現(xiàn)出年輕化的趨勢。早期對乳腺癌進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的治療，可以明顯改善患者預(yù)后，提高總生存率。目前關(guān)于乳腺癌的綜合治療已經(jīng)日漸成熟，大部分類型的乳腺癌患者可通過化療獲益。而化療藥物通過外周血管注射容易造成外周靜脈炎、血管硬化等不良反應(yīng)，一旦藥物外滲可導(dǎo)致局部組織壞死，因此目前臨床上多通過中心靜脈置管輸注化療藥物。

中心靜脈置管包括經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter, PICC)、完全植入式輸液港(totally implantable access port, TIAP)，相對于PICC來說，TIAP不暴露部件于體外，具有更好的美觀性，留置時間長，長期留置狀態(tài)下局部及全身感染率低，日?；顒硬皇芟拗?，生活質(zhì)量得到提高和保障，不需要經(jīng)常換藥及維護(hù)的優(yōu)點(diǎn)，患者依從性好、接受度高，給患者及醫(yī)護(hù)人員都帶來了較大的便利。但輸液港植入術(shù)后也會出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥，發(fā)生率為9.6%-38.0%[3-4]，包括術(shù)中并發(fā)癥(血管神經(jīng)損傷、胸導(dǎo)管損傷、氣胸、氣體栓塞、心律失常、心包及血管穿透傷等)、術(shù)后及使用中的并發(fā)癥(感染、夾閉綜合征、血栓形成、導(dǎo)管斷裂、港體外露等)，其中術(shù)后導(dǎo)管相關(guān)血栓形成(catheter related thrombosis, CRT)較常見。本文通過回顧性收集廣州市第一人民院因化療需要行TIAP植入的乳腺癌患者臨床資料，分析和探討CRT形成的相關(guān)風(fēng)險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集60例廣州市第一人民醫(yī)院乳腺外科2018年5月—2019年4月期間行完全植入式輸液港置入術(shù)的乳腺癌患者相關(guān)臨床資料，年齡31～74歲，中位年齡：54歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：女性，年齡18～80歲，Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：男性乳腺癌，嚴(yán)重血液疾病或凝血功能異常，原位癌(0期)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，伴有其他惡性腫瘤，輸液港植入術(shù)中反復(fù)穿刺導(dǎo)致血腫形成或術(shù)后復(fù)查胸片提示導(dǎo)管位置不滿意(高于T5或低于T9)需要介入引導(dǎo)下進(jìn)行調(diào)整者。

1.2 方法

輸液港置入術(shù)前所有患者均行雙側(cè)頸部血管彩超檢查，明確血管無畸形、血栓，2%利多卡因進(jìn)行局部浸潤麻醉，彩超定位下穿刺置管，避免反復(fù)穿刺損傷血管內(nèi)皮，減少盲穿帶來的額外并發(fā)癥[5]，穿刺點(diǎn)為胸鎖乳突肌胸骨頭和鎖骨頭交點(diǎn)處，入路均為頸內(nèi)靜脈，導(dǎo)管材質(zhì)為硅膠(巴德)或聚氨酯(貝朗)，術(shù)后即復(fù)查胸片，輸液港末端位置均位于T5-8之間。

1.3 研究內(nèi)容

患者行輸液港植入術(shù)后，收集并錄入相關(guān)資料，包括：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass indes,BMI)、置港末端位置、腫瘤免疫組化表達(dá)情況，根據(jù)病情選擇不同的化療種類與療程，化療期間28天內(nèi)均對輸液港進(jìn)行維護(hù)，化療療程完成后均復(fù)查同側(cè)頸部血管彩超，了解輸液港周圍有無血栓形成，并分析輸液港血栓形成的原因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)行單因素分析；采用二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1 CRT與BMI、化療次數(shù)的相關(guān)性

輸液港CRT發(fā)生率為35%；BMI>24的患者CRT發(fā)生率為40.74%，BMI≤24時CRT的發(fā)生率為30.3%；行4、6、8次化療CRT的發(fā)生率分別為20%、33.34%、44.12%(P>0.05)。差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 CRT與腫瘤雌激素受體/孕激素受體(estragen receptor/progesterone receptor,ER/PR)、人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor,HER)表達(dá)存在相關(guān)

ER/PR陰性CRT發(fā)生率高(60%)于ER/PR陽性(23.08%)、HER-2陽性血栓發(fā)生率(50%)高于HER-2陰性者(23.53%)；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3 CRT與Ki-67表達(dá)、導(dǎo)管材質(zhì)、末端位置的相關(guān)性

Ki-67高表達(dá)時的CRT發(fā)生率為27.5%，低Ki-67表達(dá)則為50%；導(dǎo)管材質(zhì)為聚氨酯的CRT發(fā)生率為47.62%，硅膠材質(zhì)CRT發(fā)生率為28.21%；導(dǎo)管末端位于T5或T8的CRT發(fā)生率較高，分別為：66.67%、50%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 輸液港相關(guān)血栓形成的單因素分析

2.4 輸液港相關(guān)血栓形成Logistic回歸分析

以P<0.1為篩選界值，納入ER/PR、HER-2、Ki-67構(gòu)建多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示(表3)：相對于ER/PR陽性，ER/PR陽性將增加CRT的發(fā)生(OR=4.482, 95%CI：1.116～17.998,P<0.05)；Ki-67的表達(dá)對血栓形成的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.051, 95%CI：1.513～32.858,P<0.05)。

表2 輸液港相關(guān)血栓形成的影響因素賦值

表3 輸液港相關(guān)血栓形成的Logistic回歸分析

3 討 論

TIAP是一種可完全植入皮下、長期留置體內(nèi)的輸液裝置，由Niederhuber在1982年首次報(bào)道后，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，可減少反復(fù)穿刺帶來的痛苦，避免高濃度、強(qiáng)刺激性藥物損傷外周血管，服務(wù)于腫瘤化療或長期需要靜脈補(bǔ)液的患者，提供可靠的靜脈通路[6]。輸液港相關(guān)血栓形成是較常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為1.06%～11.4%[7-8]，可能與置管導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、化療次數(shù)、腫瘤分期、高凝狀態(tài)、導(dǎo)管末端位置、既往深靜脈血栓病史或家族史、凝血異常基因等相關(guān)[9-10]。本研究中，60例乳腺癌患者中有21例發(fā)生輸液港相關(guān)血栓，發(fā)生率為35%，與張進(jìn)泓等[11]報(bào)道相仿，但高于既往文獻(xiàn)報(bào)道，可能與以下幾個因素相關(guān)：①本研究研究對象均為乳腺癌患者，存在高凝狀態(tài)，紅細(xì)胞及血小板更易聚集，血栓發(fā)生風(fēng)險較其他疾病的患者有所增加；②某些化療藥物可破壞血管壁，乳腺癌目前化療方案多以蒽環(huán)類、紫杉類及環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)，更加容易引起血栓[12]：蒽環(huán)類藥物能抑制血管內(nèi)皮增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，紫杉類藥物則能通過激活JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架從而導(dǎo)致致血栓形成，而環(huán)磷酰胺能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，募集中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞，修復(fù)損傷血管內(nèi)皮，從而加速血小板的聚集；③高頻彩色多普勒超聲靈敏度較高，提高了微小血栓的檢出率，降低了血栓漏診率。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的免疫組化指標(biāo)表達(dá)的高低與CRT的發(fā)生存在明顯相關(guān)。雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)均存在于正常乳腺上皮細(xì)胞，當(dāng)乳腺癌發(fā)生時，ER、PR可能保留或缺失，有研究表明ER、PR在乳腺癌患者腫瘤組織中的表達(dá)越高，腫瘤惡性程度越低，I期腫瘤的ER、PR陽性表達(dá)率最高；在組織分化差、壞死程度高的乳腺癌中，ER/PR表達(dá)往往降低或呈陰性[13]，腫瘤細(xì)胞侵襲路徑及能力增加，通過多個環(huán)節(jié)及機(jī)制造成凝血和纖溶功能異常，從而促進(jìn)血栓的發(fā)生。單因素分析及多因素結(jié)果均表明，ER/PR陰性患者更容易發(fā)生輸液港相關(guān)血栓事件，可能與ER/PR陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，預(yù)后不良，更易導(dǎo)致脈管癌栓有關(guān)。

HER-2在正常情況下處于非激活狀態(tài)，當(dāng)被激活時表現(xiàn)出腫瘤轉(zhuǎn)化活性，HER-2高表達(dá)時，腫瘤細(xì)胞快速分化增殖，容易向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。Ki-67是一種非常重要的腫瘤增殖標(biāo)記物，表達(dá)于細(xì)胞周期的增殖、合成階段，蔣鳳蓮等[15]研究表明，乳腺癌分期與腫瘤組織中Ki-67的表達(dá)水平呈正相關(guān)。單因素分析發(fā)現(xiàn)HER-2陽性患者CRT發(fā)生風(fēng)險升高，而多因素分析結(jié)果則提示HER-2對CRT形成無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Ki-67是CRT的保護(hù)因素，與單因素分析結(jié)果不一致，95%CI較寬，考慮可能與本研究樣本量較少、兩組之間樣本量相差較大有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證HER-2、Ki-67與CRT之間的相關(guān)性。

輸液港相關(guān)血栓形成可繼發(fā)感染、導(dǎo)致堵管、甚至血栓脫落引起肺栓塞等不良事件，亦可能耽誤患者化療時機(jī)，尤其是在新輔助化療階段如果化療延遲可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，從而影響治療效果，給患者帶來較大的健康隱患。因此，在臨床工作中，我們應(yīng)該密切關(guān)注和預(yù)防乳腺癌患者特別是ER/PR陰性表達(dá)的輸液港相關(guān)血栓的發(fā)生，對高?；颊卟扇》e極的治療或護(hù)理措施，在留置輸液港期間應(yīng)為患者制定詳細(xì)、全面及個性化的隨訪計(jì)劃。