謝重駒 勞群秀 楊美瓊 馬文敏

佛山市婦幼保健院(佛山 528000)

高反應(yīng)人群促排的有效性及安全性是臨床工作者非常關(guān)注的問(wèn)題，目前高反應(yīng)人群的主流促排方案為：卵泡期長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、和傳統(tǒng)的黃體期長(zhǎng)方案。不同的方案有其不同的特點(diǎn)及臨床療效，我們需要合理選擇高反應(yīng)人群的促排方案。雖有很多高反應(yīng)人群促排方案選擇的研究，然而，大部分研究并未區(qū)分多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)人群和非PCOS人群。PCOS對(duì)女性生育的影響是多方面的[1-3]，如神經(jīng)內(nèi)分泌異常、代謝紊亂、排卵障礙、配子質(zhì)量低、心因性因素等。這使高反應(yīng)人群的研究存在諸多混雜因素的干擾。卵巢多囊樣改變(polycystic ovarian morphology，PCOM)是PCOS的重要特征之一，為降低PCOS對(duì)高反應(yīng)患者療效的影響，本文將對(duì)非PCOM的高反應(yīng)患者進(jìn)行促排方案的進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2019年12月在佛山市婦幼保健院進(jìn)行試管嬰兒助孕的非PCOM患者共711周期(包含389個(gè)胚胎移植周期)進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：小于40歲的育齡期女性，卵巢高反應(yīng)，均為首個(gè)治療周期，受精方式均為體外受精(in-vitro fertilization,IVF)。排除標(biāo)準(zhǔn)：卵巢低反應(yīng)，未取卵/未獲卵的促排周期，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(2次或2次以上自然流產(chǎn)史)，子宮內(nèi)膜異位癥，子宮畸形，未治愈的內(nèi)外科合并癥等。

1.2 指標(biāo)判斷

PCOM標(biāo)準(zhǔn)：陰道超聲檢查提示單側(cè)或雙側(cè)卵巢2～9 mm竇卵泡計(jì)數(shù)≥12個(gè)。卵巢低儲(chǔ)備的判斷參考2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)的博洛尼亞卵巢低反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[4]；據(jù)有關(guān)研究表示[5-7]，抗繆勒氏管激素(anti-mullerian hormone，AMH)大于3.36 ng/mL時(shí)，可良好預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)。本研究將以AMH>3.36ng/mL作為高反應(yīng)的判斷指標(biāo)；中重度卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyper-stimulation syndrome,OHSS)參考Golan分類標(biāo)準(zhǔn)；卵裂期胚胎評(píng)分依據(jù)Peter標(biāo)準(zhǔn)。卵泡卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)化指數(shù)(follicle-to-oocyte index，F(xiàn)OI)及卵泡輸出率(follicalar output rate,FORT)計(jì)算公式如下[8]：FOI=獲卵母細(xì)胞數(shù)/促排前竇卵泡計(jì)數(shù)；FORT=排卵前卵泡數(shù)/促排前竇卵泡計(jì)數(shù)。臨床及胚胎培養(yǎng)室相關(guān)指標(biāo)分別參考2018年《輔助生殖技術(shù)臨床關(guān)鍵指標(biāo)質(zhì)控專家共識(shí)》、2018年《胚胎實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵指標(biāo)質(zhì)控專家共識(shí)》。

1.3 研究方法

1.3.1 促排方案：卵泡期長(zhǎng)方案，月經(jīng)第2～4天予單劑量3.75 mg長(zhǎng)效曲普瑞林(達(dá)必佳，輝凌，德國(guó))進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，降調(diào)節(jié)28～35天后使用促性腺激素(gonadotropin,Gn)(果納芬，默克雪蘭諾，意大利；金賽恒，金賽藥業(yè)，中國(guó)；普麗康，歐加農(nóng)，荷蘭)超促排卵。黃體期長(zhǎng)方案，在月經(jīng)第21天每天予0.1 mg短效曲普瑞林或單次予1.0 mg長(zhǎng)效曲普瑞林進(jìn)行降調(diào)節(jié)，在降調(diào)節(jié)14天后予Gn超促排卵。拮抗劑方案，在月經(jīng)第2～4天使用Gn超促排卵，Gn使用第5～7天后開始每天注射促性腺激素釋放激素拮抗劑(思則凱，默克雪蘭諾，意大利)0.25 mg至人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)扳機(jī)日。

當(dāng)1個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥20 mm或者≥16 mm卵泡達(dá)到3個(gè)及以上時(shí)停用Gn并使用重組人絨促性腺激素250 mg(艾澤，默克雪蘭諾，意大利)扳機(jī)；拮抗劑方案預(yù)測(cè)有卵巢過(guò)度刺激風(fēng)險(xiǎn)則改用曲普瑞林0.2～0.4 mg進(jìn)行扳機(jī)，并取消鮮胚移植。扳機(jī)36小時(shí)后進(jìn)行陰道超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵。

1.3.2 胚胎培養(yǎng)及移植：取卵后進(jìn)行IVF，授精18至20小時(shí)后觀察卵母細(xì)胞受精情況。卵裂期胚胎移植在取卵后第三天進(jìn)行，囊胚移植則在取卵后第五天進(jìn)行。

1.3.3 黃體支持及妊娠判斷：鮮胚移植者在移植前一天開始予以黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，默克雪蘭諾,英國(guó))90 mg/d+地屈孕酮20～40 mg/d(分2～3次口服)黃體支持。移植后2周進(jìn)行hCG檢測(cè)，B超檢查在移植后28 天進(jìn)行。血hCG≥50 IU/L且B超可見孕囊，診斷為臨床妊娠。如孕囊在宮腔外，診斷為異位妊娠；孕12周前妊娠丟失診斷為早期流產(chǎn)。

1.4 研究分組

將患者分為3組：A組:采用卵泡期長(zhǎng)方案414周期(232個(gè)移植周期)。B組:采用黃體長(zhǎng)期方案221周期(121個(gè)移植周期)；C組:采用拮抗劑方案76周期(36個(gè)移植周期)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

本研究回顧分析711個(gè)試管周期(含389個(gè)移植周期)的臨床資料，其中A組414周期(含232個(gè)移植周期)，B組221周期(含121個(gè)移植周期),C組76周期(含36個(gè)移植周期)。觀察得知(表1)，B組的AMH稍低于A組及C組(P<0.01)；C組的Gn啟動(dòng)劑量大于A組，但其Gn總量、Gn使用天數(shù)低于A組、B組(P<0.01)。其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 一般資料比較

2.2 臨床結(jié)局比較

臨床妊娠率是本研究主要的結(jié)局指標(biāo)，三組間B組的臨床妊娠率、種植率最低，與A組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組的FORT最高，hCG日促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、每卵雌二醇(estradiol，E2)水平為三組間最低(P<0.05)；B組hCG日E2、獲卵數(shù)、2PN數(shù)、D3胚胎形成數(shù)、FOI為三組中最高(P<0.05)；C組的hCG日LH、每卵E2水平為三組最高，但FORT、≥16 mm優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)最低(P<0.05)。hCG日孕酮(progesterone，P)、移植日內(nèi)膜厚度、每卵Gn用量、正常受精率，D3胚胎形成率，宮外孕率，早期流產(chǎn)率，OHSS發(fā)生率等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 臨床結(jié)局比較

3 討 論

高反應(yīng)人群超促排卵后需謹(jǐn)慎預(yù)防OHSS的發(fā)生，移植前需準(zhǔn)確識(shí)別高危人群。本研究樣本的OHSS發(fā)生率6.05%(41/711)；與文獻(xiàn)報(bào)道的正常人群發(fā)生率相似[9](2%～6%)。在充分管理下，高反應(yīng)非PCOM患者也可安全地進(jìn)行鮮胚移植。不同的超促排方案有著其不同特點(diǎn)，A組有最高的FORT，提示該方案的卵泡均一性更好，且A組臨床妊娠率(62.1%vs 47.9%)、種植率(45.9%vs 31.1%)顯著高于B組，而hCG日E2低于B組；雖然B組有著較高的獲卵數(shù)及FOI，但其臨床妊娠率為三組最低。C組對(duì)比其余兩組顯得更快捷、經(jīng)濟(jì)，且有著較好的臨床妊娠率(61.1%)，但與A組、B組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，卵泡輸出情況顯著低于其余兩組。

大量研究表示，黃體期長(zhǎng)方案在正常及高反應(yīng)人群中均不具備優(yōu)勢(shì)。黃倩文等[9]的一項(xiàng)回顧性分析示：對(duì)于高反應(yīng)人群，拮抗劑方案與黃體期長(zhǎng)方案的臨床妊娠率相似(67.70%vs 68.05%)，但其OHSS發(fā)生率較低(10.00%vs 14.42%)，拮抗劑方案并不劣于黃體期長(zhǎng)方案，且更為安全。胡琳莉[11]等5 197周期的研究示，卵泡期長(zhǎng)方案的臨床妊娠率高于黃體期長(zhǎng)方案(63.72%vs 52.67%)，且hCG日血清E2低于黃體期長(zhǎng)方案患者；2016年韓笑等[12]一項(xiàng)自身對(duì)照研究也得到類似結(jié)果，提示卵泡期長(zhǎng)方案較黃體期長(zhǎng)方案有著更高的臨床妊娠率。Jianyuan Song等[13]的回顧性研究顯示：卵泡期長(zhǎng)方案在薄型內(nèi)膜(≤7 mm)及中厚內(nèi)膜(7～13 mm)的臨床妊娠率及種植率高于黃體期長(zhǎng)方案，充分的激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)可能有利于改善薄型或中度厚度內(nèi)膜患者的妊娠結(jié)局。黃體期長(zhǎng)方案在正?；蚋叻磻?yīng)人群無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，這與本研究結(jié)果相似。卵巢高反應(yīng)者超促排后常常伴超生理劑量的類固醇激素分泌，如E2等，可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜容受相關(guān)的HOX10基因、整合素β3和白介素表達(dá)下降，同時(shí)引起飽飲突提前發(fā)育并加速其退化，降低子宮內(nèi)膜容受性[14-15]。單劑量3.75 mg的GnRH激動(dòng)劑可維持約8周的垂體抑制[16]。使血清E2等更低，逆轉(zhuǎn)高E2水平的內(nèi)膜不良影響；充分降調(diào)節(jié)可通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞因子、基因表達(dá)等，協(xié)同改善高反應(yīng)患者的內(nèi)膜容受性[17-18]?，F(xiàn)有的研究資料同質(zhì)性差，缺乏非PCOM的高反應(yīng)患者的相關(guān)研究，希望本文能為高反應(yīng)患者的超促排提供參考。本研究是一個(gè)單中心回顧性研究，難以完全控制樣本的基線差異，仍需后續(xù)的前瞻性研究論證這三種超促排方案對(duì)高反應(yīng)非PCOM患者的療效差異。

綜上，在非PCOM的高反應(yīng)患者中，卵泡期長(zhǎng)方案較黃體期長(zhǎng)方案有更高的臨床妊娠率及種植率；拮抗劑方案顯得更加經(jīng)濟(jì)、安全。建議該類患者采用拮抗劑方案或卵泡期長(zhǎng)方案。