張曉娜，王煜，蘇青

西安市第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710021

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是女性妊娠前無(wú)糖尿病或糖耐量異常而妊娠期首次出現(xiàn)糖代謝異常的妊娠期常見(jiàn)并發(fā)癥，在妊娠女性中發(fā)病率約4%，若未得到及時(shí)有效的治療則可增加母嬰不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。目前GDM確診后主要通過(guò)飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法控制血糖水平，針對(duì)上述方法無(wú)法控制理想血糖水平的患者再考慮進(jìn)行藥物治療。藥物治療中，門(mén)冬胰島素不會(huì)對(duì)胎兒造成不良影響，是我國(guó)食藥監(jiān)局批準(zhǔn)的妊娠期唯一可應(yīng)用的胰島素類(lèi)似物[3]，但近年研究指出該藥治療過(guò)程中患者會(huì)因胰島素抵抗、胰島素敏感性降低、胰島細(xì)胞分泌功能降低的改善效果不佳而使療效變差[4]。而磺酰脲類(lèi)藥物降糖藥格列美脲能夠刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，增加細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)量和胰島素敏感性與利用率，改善胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能[5-6]。基于此，本研究分析了格列美脲聯(lián)合門(mén)冬胰島素對(duì)GDM患者胰島素抵抗及胰島細(xì)胞分泌功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析西安市第四醫(yī)院2016 年12 月至2019 年12 收治 的110 例GDM 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[7]中的GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～40 歲；單胎妊娠；于我院婦產(chǎn)科建檔進(jìn)行定期產(chǎn)檢；單純飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法控制血糖效果不佳，需用藥治療；于我院分娩，臨床資料完整，獲得妊娠結(jié)局。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前存在糖尿?。缓喜⑷焉锲诟哐獕?；合并重要器官嚴(yán)重疾病；合并急慢性感染性疾病；對(duì)研究用藥過(guò)敏；有精神疾病史。根據(jù)患者治療方案的不同分組，其中62例選擇門(mén)冬胰島素治療者納入對(duì)照組，48例選擇格列美脲聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療者納入研究組。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較()

表1 兩組患者的一般資料比較()

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)健康教育，并保持飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予門(mén)冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150073，3 mL：300 U)皮下注射，初始劑量0.2～0.3 U/(kg·d)，每日晚餐前注射1次，根據(jù)患者血糖水平每3 d 調(diào)整1 次用量，每次調(diào)整2～4 U。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服格列美脲(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，注冊(cè)證號(hào)H20160505，2 mg)，每日早餐前30 min口服2 mg/次，根據(jù)血糖水平調(diào)整用量，單日用藥量＜8 mg?；颊叱掷m(xù)治療至分娩前。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)血糖水平：治療前及分娩前均采集患者3 mL 血液標(biāo)本，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平；(2)血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和胰島素用量：統(tǒng)計(jì)患者用藥治療后血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間及分娩前平均胰島素每天用量；(3)胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能：治療前及分娩前采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis modelassessmentinsulin resistance，HOMA-IR)，胰島素分泌指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistanceβ，HOMA-β)、胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)；HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HOMA-β=空腹胰島素×20/(空腹血糖-3.5)，ISI=Ln[1/(空腹血糖×空腹胰島素)]；(4)不良母嬰結(jié)局：統(tǒng)計(jì)母嬰不良結(jié)局情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前與分娩前的血糖水平比較 治療前，兩組患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；分娩前，兩組患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖及糖化血紅蛋白水平較治療前均降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前與分娩前的血糖水平比較()

表2 兩組患者治療前與分娩前的血糖水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和胰島素用量比較 研究組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯較對(duì)照組短，胰島素用量明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和胰島素用量比較()

表3 兩組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和胰島素用量比較()

2.3 兩組患者治療前與分娩前的胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的HOMA-IR、ISI、HOMA-β水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；分娩前，兩組患者的HOMA-IR 水平較治療前均降低，ISI、HOMA-β水平較治療前均升高，且研究組分娩前的HOMA-IR 水平明顯低于對(duì)照組，ISI、HOMA-β水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前與分娩前的胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能指標(biāo)比較()

表4 兩組患者治療前與分娩前的胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者的母嬰不良結(jié)局比較 研究組和對(duì)照組患者的產(chǎn)科并發(fā)癥及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的母嬰不良結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

GDM 病因復(fù)雜，尚無(wú)定論，GDM 患者中35%～60%遠(yuǎn)期會(huì)發(fā)展為2 型糖尿病，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與2型糖尿病相似，可能與胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能缺陷、遺傳等因素有關(guān)，主要病理機(jī)制是胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素和(或)胰島β細(xì)胞功能障礙[8-9]。GDM 治療首選飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)，而飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果不佳的患者則需要接受藥物治療，藥物治療首選門(mén)冬胰島素治療，但仍有部分患者單純應(yīng)用胰島素治療血糖控制效果不佳[10]。在2型糖尿病單純胰島素降糖效果不佳時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥治療，但孕婦作為特殊群體，其聯(lián)合應(yīng)用胰島素和口服降糖藥治療仍存在爭(zhēng)議，目前美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)基于現(xiàn)有證據(jù)指出，基于營(yíng)養(yǎng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)仍無(wú)法控制血糖水平的GDM患者應(yīng)用部分口服降糖藥治療是合理、安全的，但近一半患者仍需胰島素協(xié)助降糖，且口服降糖藥的遠(yuǎn)期安全性仍需進(jìn)一步證據(jù)證實(shí)[11-12]?？诜堤撬幝?lián)合胰島素治療GDM 的有效性及安全性是目前GDM 臨床研究的熱點(diǎn)之一。

GDM 治療常用口服降糖藥主要為雙胍類(lèi)和磺脲類(lèi)藥物，其中格列美脲是第3代口服磺脲類(lèi)藥物，能夠與胰島β細(xì)胞表面的磺酰脲受體結(jié)合，引起鉀離子通道關(guān)閉、電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，使鈣離子內(nèi)流，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖[13]，同時(shí)通過(guò)減慢肝臟對(duì)于胰島素的清除、增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性也可發(fā)揮降糖作用，還可通過(guò)非胰島素依賴的途徑增加心臟葡萄糖的攝取[14]，其降糖效果優(yōu)于長(zhǎng)效胰島素，且相較于2 代口服磺脲類(lèi)藥物格列本脲降糖效果更好、安全性更高[15]。目前已有研究證實(shí)格列本脲聯(lián)合胰島素治療GDM 可增強(qiáng)降糖效果，且用藥安全[16]，但關(guān)于格列美脲聯(lián)合胰島素治療的糖尿病主要為2型糖尿病而尚無(wú)GDM 治療研究?；诖?，本研究分析格列美脲聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療GDM 的療效，結(jié)果顯示，研究組患者加用格列美脲后，其各項(xiàng)血糖指標(biāo)水平較應(yīng)用門(mén)冬胰島素的對(duì)照組患者降低更為明顯，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間更短、胰島素用量更少，說(shuō)明GDM患者以格列美脲聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療降糖效果顯著，可加快血糖控制效率并減少胰島素用量。此外，胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能的失代償導(dǎo)致血糖代謝紊亂是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的根本原因，分析GDM患者胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能有助于評(píng)估降糖效果，目前臨床主要應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型公式計(jì)算HOMA-IR、ISI 及HOMA-β評(píng)估胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能[17]，而本研究顯示，研究組患者患者HOMA-IR、ISI 及HOMA-β水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明格列美脲聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療有利于進(jìn)一步改善GDM患者胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能，改善胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能是格列美脲的降糖的主要作用機(jī)制，可與門(mén)冬胰島素發(fā)揮協(xié)同增效作用增強(qiáng)降糖效果。目前口服降糖藥的用藥安全性及對(duì)母嬰結(jié)局的影響是其用于GDM治療中的研究的熱點(diǎn)，且尚存在爭(zhēng)議[18]，而本研究分析兩組患者母嬰不良結(jié)局顯示，研究組患者產(chǎn)科并發(fā)癥及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率與對(duì)照組并無(wú)顯著差異，說(shuō)明GDM患者應(yīng)用格列美脲聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療并未增加母嬰不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，格列美脲聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療GDM降糖效果顯著，有助于減輕患者胰島素抵抗、提高胰島細(xì)胞分泌功能，用藥安全。