柳星，張杰，趙建根，梁雪

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦病科，安徽 合肥 230061；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)堂，安徽 合肥 230038

失眠是一類以不能經(jīng)常獲得正常睡眠為主要特征的疾病，病因復(fù)雜，主要表現(xiàn)為睡眠深度不夠、時(shí)間不足，輕者表現(xiàn)為入睡困難、睡時(shí)易醒或時(shí)醒時(shí)寐，嚴(yán)重者甚至整夜不能入睡，嚴(yán)重干擾了患者工作和生活。失眠歸屬于中醫(yī)學(xué)的“不寐”、“目不暝”、“不得臥”范疇，西藥療效確切，但存在一定的副作用，如包括藥物依賴、認(rèn)知障礙、停藥反應(yīng)等[1]。中醫(yī)藥在失眠的治療方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[2]。張杰教授是安徽中醫(yī)藥大學(xué)主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師、國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)、安徽省國(guó)醫(yī)名師，從事醫(yī)教研工作50 余年，專攻內(nèi)科疑難雜癥。本研究收集近年來(lái)就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)堂張杰教授門診治療失眠的患者處方，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，研究分析其用藥規(guī)律和治療思路。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 所有病例來(lái)源于2017 年1 月至2019 年12 月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)堂張杰教授門診治療失眠的患者，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)第一診斷為失眠；(2)患者就診資料完整，包括患者姓名、性別、年齡、就診日期、診斷、方藥；(3)中醫(yī)診斷參照全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]，西醫(yī)診斷參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)“十三五”規(guī)劃教材《神經(jīng)病學(xué)》[4]；(4)首診治療療效確切，且有復(fù)診記錄，療效評(píng)價(jià)參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[6](1)第一診斷不符的：①因其他疾病所致的繼發(fā)性失眠患者；②有精神病史者；③有藥物過(guò)敏史者；④嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者。(2)參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)治療無(wú)效的。(3)合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或精神障礙等疾病者。

1.3 中藥規(guī)范與錄入 采用Excel 2016 建立張杰教授治療失眠的方藥數(shù)據(jù)庫(kù)，詳細(xì)記錄患者姓名、就診時(shí)間、診斷、方藥、復(fù)診時(shí)間等。按照《中華人民共和國(guó)藥典》和全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]對(duì)處方中的方藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如生白術(shù)、炒白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)，炒川連統(tǒng)一為黃連，炙甘草統(tǒng)一為甘草、炒蒼白術(shù)分開(kāi)錄入為蒼術(shù)和白術(shù)等。為確保錄入信息準(zhǔn)確性，全過(guò)程由雙人雙機(jī)錄入并對(duì)換核對(duì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2016 對(duì)方藥使用頻次、四氣、五味及歸經(jīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，SPSS Statistics 22.0 對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果以樹(shù)狀圖展示；因子分析采用主成分分析法。SPSS Modeler 18.0 對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，最小支持度為60%，最小置信度為90%。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物分析 本次研究共納入處方236張，涉及藥物189味，用藥頻次3 653次，平均每處方12味中藥，其中使用頻率大于20%的中藥共24 味，根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，排名前10的藥物分別是酸棗仁、五味子、川芎、白芍、半夏、甘草、當(dāng)歸、生地、乳香、知母，主要功效為養(yǎng)心安神、陰養(yǎng)血、益氣安神、燥濕溫中等，見(jiàn)表1。

表1 張杰教授治療失眠處方高頻藥物頻次和頻率分析(頻率＞20%)

2.2 藥性及藥味分析 對(duì)張杰教授治療失眠處方的189 味進(jìn)行分析，其中9 種藥性中，性多偏“溫、平”，5 種藥性中，味多偏“甘、辛、苦”，以健脾溫中、養(yǎng)心安神為主，見(jiàn)表2和表3。

表2 張杰教授治療失眠藥物藥性分析

表3 張杰教授治療失眠藥物藥味分析

2.3 藥效分析 處方中189 味中藥進(jìn)行藥效分析可以看出，張杰教授治療失眠以益氣活血、養(yǎng)心安神類藥物為主，滋陰、理氣、健脾等中藥也是是常用藥物，見(jiàn)表4。

表4 張杰教授治療失眠藥物藥效分析(頻率＞5%)

2.4 系統(tǒng)聚類分析 運(yùn)用SPSS Statistics 22.0 對(duì)處方中24味高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到6組藥物聚類組合，通過(guò)分析可以看出，“巴戟天、淫羊藿、半夏、當(dāng)歸、知母、白術(shù)”、“茯苓、枳實(shí)、生地、甘草”、“白芍、赤芍、川芎”等聚類組合符合張杰教授臨床用藥規(guī)律，見(jiàn)表5和圖1。

圖1 張杰教授治療失眠處方高頻藥物聚類分析樹(shù)狀圖

表5 張杰教授治療失眠處方高頻藥物聚類分析結(jié)果

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)處方中24味高頻藥物(頻率＞20%)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(最小支持度為60%，最小置信度為80%)，共產(chǎn)生“五味子→酸棗仁”、“酸棗仁→五味子”、“川芎→酸棗仁”等9 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，按照規(guī)則支持度百分比由高到低排序，見(jiàn)表6。對(duì)高頻藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)鏈接分析，變量間聯(lián)系(強(qiáng)鏈接較粗)，見(jiàn)表6和圖2。

圖2 張杰教授治療失眠處方高頻藥物間聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)圖

表6 張杰教授治療失眠高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

失眠的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，心神失養(yǎng)、脾胃不和、陰陽(yáng)失和、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)等均可導(dǎo)致失眠的發(fā)生?！峨y經(jīng)·四十六經(jīng)》認(rèn)為“血?dú)馑?，肌肉不滑，榮衛(wèi)之道澀，故晝?nèi)詹荒芫?，夜不得寐也”。心主神明，正常生理狀況下，心血充足則神旺，神安居其位，則統(tǒng)管五臟六腑有序，起臥有常。而氣血不足，心神失于濡養(yǎng)，神失所藏，心神不安，導(dǎo)致失眠癥狀的發(fā)生。是故“寐乎本陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐”。脾胃是生化之源，脾喜燥惡濕，脾失健運(yùn)則水谷精微化源不足，臟腑失于濡養(yǎng)，五臟失神，遂情志不暢，引發(fā)失眠癥狀的發(fā)生。情志失調(diào)貫穿于人體之五臟，亦是引起失眠的原因之一，其中以肝失調(diào)達(dá)最為常見(jiàn)?！鹅`樞·本神》云：“肝藏血，血舍魂”。肝藏血功能如常，肝血充足，魂有所依，則夜寐神安；肝藏魂，人寤則魂游于目，寐則魂返于肝”，若肝之疏泄失常，肝氣郁滯，肝失調(diào)達(dá)，則氣血逆亂，魂無(wú)所舍，表現(xiàn)出不寐、多夢(mèng)等癥狀[8]。張杰教授在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中形成了以養(yǎng)心血、補(bǔ)心陰、和中焦、降痰火、養(yǎng)肝陰、疏肝氣治療失眠的學(xué)術(shù)思想，并取得顯著的臨床療效。

本研究統(tǒng)計(jì)分析顯示，張杰教授治療失眠的236份處方中排名前十的高頻藥物分別是酸棗仁、五味子、川芎、白芍、半夏、甘草、當(dāng)歸、生地、乳香、知母，由藥物使用頻次可以看出，張杰教授治療失眠養(yǎng)心血、護(hù)心陰、寧心安神為主，在滋養(yǎng)肝陰、榮養(yǎng)心血的同時(shí)兼顧行氣活血，使補(bǔ)而不滯。而半夏性溫，能夠化痰燥濕健脾和中，脾氣健運(yùn)則氣血生化充足，心神得以濡養(yǎng)，神安則寐。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，置信度＞80%的藥物有酸棗仁、五味子、川芎、白芍、半夏。酸棗仁與五味子組合，酸棗仁味酸、平，內(nèi)補(bǔ)營(yíng)血安神志，外斂營(yíng)陰止虛汗，為寧心安神、固斂虛汗之要藥；五味子斂肺滋腎，斂汗止汗，生津止渴，澀精止瀉。二藥伍用，一入肝經(jīng)，一走腎經(jīng)，內(nèi)收外斂，用以治療陰血不足所引起的心神不寧、驚悸失眠，除煩安神之力增強(qiáng)。白芍酸寒入肝，與酸棗仁配伍，共奏養(yǎng)血斂陰之功。川芎行氣活血，與白芍配伍，使補(bǔ)血而不滯血，行血而不耗血。半夏味辛氣平，體滑性燥，具有燥濕健脾和胃、引陽(yáng)入陰之功，是故“陽(yáng)氣自動(dòng)而之靜，則寐“，與酸棗仁配伍，增強(qiáng)安神之功效。聚類分析進(jìn)一步發(fā)掘張杰教授臨床用藥規(guī)律，共得出6個(gè)聚類分組，均符合張杰教授臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。具體如下：C1組，巴戟天、淫羊藿、半夏、當(dāng)歸、知母、白術(shù)。本方組用藥燥濕和胃，氣血陰陽(yáng)并補(bǔ)，使脾胃氣機(jī)調(diào)暢，氣血生化有源，知母滋陰潤(rùn)燥，滋陰同時(shí)以防半夏溫燥太過(guò)。張杰教授常用于治療虛勞所致的眠差、多夢(mèng)。C2 組，茯苓、枳實(shí)、生地、甘草。茯苓健脾，枳實(shí)消積，生地、甘草益氣清熱生津，張杰教授常用此組藥物治療中焦痞滿不適、氣津生化乏源所引起的失眠。C3組，黃連清中焦脾胃濕熱和心火，張杰教授常用此品治療心火偏盛或熱盛耗傷陰血之虛煩失眠。C4 組，白芍、赤芍、川芎。白芍養(yǎng)血，赤芍、川芎行血，酸辛結(jié)合，散斂并重，使補(bǔ)而不滯，不但能夠補(bǔ)肝氣，也能夠散肝郁，用以治療肝血、陰不足。C5 組，太子參、麥冬、柴胡、蒼術(shù)、郁金。氣陰雙補(bǔ)，健脾疏肝，張杰教授常以此組藥物配伍組合，用于治療肝陰不足、肝氣不疏所致的失眠、健忘、神疲。C6 組，酸棗仁、五味子、乳香、茯神、遠(yuǎn)志。斂營(yíng)陰、補(bǔ)陰血，乳香活血，使陰血旺而不滯，心神得以濡養(yǎng)，配伍茯神、遠(yuǎn)志增強(qiáng)安神之功，張杰教授常用以治療陰血不足、心神失養(yǎng)之失眠。綜上可見(jiàn)，張杰教授臨床治療失眠組方靈活多變，但總以養(yǎng)心血、補(bǔ)心陰，寧心安神為主，根據(jù)臨床癥狀靈活辨證，佐以疏肝解郁、寬中和胃、氣血陰陽(yáng)并補(bǔ)之法，增強(qiáng)安神之功。

本研究通過(guò)對(duì)張杰教授臨床治療失眠處方進(jìn)行用藥頻次及規(guī)律、高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和系統(tǒng)聚類分析，并結(jié)合其臨床用藥特色進(jìn)行系統(tǒng)性挖掘，以期將名中醫(yī)張杰教授的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步傳承、發(fā)揚(yáng)。