陳怡，曹強(qiáng)，楊佳員，高成棟，卓飛

西安市長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院普通外科，陜西 西安 710100

胃癌是常見(jiàn)消化道惡性腫瘤之一，近些年隨著人們生活水平的逐步提高，飲食結(jié)構(gòu)逐漸發(fā)生改變，胃癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)人們的生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。胃癌早期起病隱匿，臨床癥狀多無(wú)特異性，故而早期診斷困難，大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)步入進(jìn)展期，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。目前多以手術(shù)切除作為治療胃癌的方式，但進(jìn)展期胃癌腫塊較大，單純進(jìn)行手術(shù)治療效果不佳，易發(fā)生轉(zhuǎn)移或產(chǎn)生淋巴結(jié)，且術(shù)后并發(fā)癥多，復(fù)發(fā)率高，難以根治疾病[2]。1982 年FREI[3]率先提出新輔助化療這一概念，最初用于晚期乳腺癌治療，經(jīng)臨床實(shí)踐后應(yīng)用于胃癌治療控制病變，新輔助化療目的在于術(shù)前幫助患者輔以化療縮小腫瘤體積，減少或清除隱匿病灶，降低腫瘤的臨床分期，從而提高根治性手術(shù)切除率，改善患者生存質(zhì)量。目前，各國(guó)對(duì)胃癌的治療理念與模式不盡相同，故而進(jìn)展性胃癌新輔助化療方案種類(lèi)較多[4]。本研究通過(guò)探討卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(CapeOX)、替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(SOX)及替吉奧單藥新輔助化療方案在進(jìn)展期胃癌術(shù)前的應(yīng)用效果，并分析其對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平的影響，以期為患者的臨床治療及進(jìn)一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月西安市長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院診治擬行胃癌手術(shù)的150例進(jìn)展期胃癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者經(jīng)檢查確診為進(jìn)展期胃癌，初次接受放化療；(2)患者及其家屬知曉此研究，并同意參與；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者；(2)有嚴(yán)重肝、腎功能不全者；(3)合并感染及其他惡性腫瘤者；(4)處于妊娠/哺乳期者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者均分為CapeOX組、SOX組和替吉奧單藥組各50例。CapeOX組中男性29例，女性21例；年齡33～79歲，平均(56.32±5.51)歲；病變位于胃竇24例，胃底9例，胃體17例；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期26 例。SOX 組中男性31 例，女性19 例；年齡34～80歲，平均(57.34±5.83)歲；病變位于胃竇26例，胃底8 例，胃體16 例；TNM 分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期28 例。替吉奧單藥組中男性30例，女性20例；年齡33～80歲，平均(56.77±5.60)歲；病變位于胃竇25例，胃底9例，胃體16例；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期27例。三組患者的基線(xiàn)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 (1)CapeOX組：第1天，根據(jù)每位患者體表面積(劑量為130 mg/m2)靜脈滴注奧沙利鉑；第1～14 天，患者早、晚口服卡培他濱1 500 mg，第15～21 天停藥。(2)SOX 組：第1 天，根據(jù)每位患者體表面積(劑量為130 mg/m2)靜脈滴注奧沙利鉑；第1～14 天，患者早、晚口服40 mg替吉奧，第15～21天停藥。(3)替吉奧單藥組：第1～14 天，患者早、晚口服40 mg 替吉奧，第15～21 天停藥。3 周為1 個(gè)周期，所有患者需在術(shù)前持續(xù)化療3 個(gè)周期，待化療結(jié)束3 周后為患者行胃癌手術(shù)治療。對(duì)患者行氣管插管后給予全麻，手術(shù)取截石位，進(jìn)行常規(guī)消毒后建立起人工氣腹及手術(shù)觀(guān)察、操作所需通道；通過(guò)建立的通道仔細(xì)觀(guān)察腫瘤的大小、形狀及位置，使用超聲刀將腫瘤切除，隨后對(duì)患者淋巴結(jié)進(jìn)行清掃；手術(shù)結(jié)束后對(duì)患者腹腔行常規(guī)清洗，確認(rèn)無(wú)不良狀況后，將引流管留置，正常關(guān)閉腹腔。術(shù)后3 周繼續(xù)按方案為患者進(jìn)行新輔助化療，圍術(shù)期共化療8個(gè)周期。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)比較三組患者的臨床療效。臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解：患者病灶全部消失；部分緩解：患者病灶縮＞30%；穩(wěn)定：患者病情介于部分緩解與進(jìn)展；進(jìn)展：患者增加新的病灶。客觀(guān)緩解：患者病灶消失或縮小到一定程度且持續(xù)一定時(shí)間?？陀^(guān)緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%；臨床獲益：患者病灶縮小或穩(wěn)定且持續(xù)一定時(shí)間。臨床獲益率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)比較三組患者化療前、化療8個(gè)周期后的MMP-9、VEGF水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法于化療前后為三組患者進(jìn)行MMP-9、VEGF水平檢測(cè)，儀器選用羅氏cobas c311全自動(dòng)生化分析儀，需由專(zhuān)業(yè)人員嚴(yán)格按照規(guī)章制度及操作步驟完成檢測(cè)。(3)比較三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況和1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的臨床療效比較 CapeOX 組、SOX 組患者的客觀(guān)緩解率和臨床獲益率明顯高于替吉奧單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而CapeOX組和SOX 組患者的客觀(guān)緩解率和臨床獲益率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組患者的臨床療效比較(例)

2.2 三組患者化療前、化療8個(gè)周期后的MMP-9、VEGF 水平比較 化療8 個(gè)周期后，三組患者的MMP-9、VEGF 水平明顯低于化療前，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且CapeOX組、SOX組患者的MMP-9、VEGF 水平明顯低于替吉奧單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而CapeOX 組和SOX 組患者化療8 個(gè)周期后的MMP-9、VEGF 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組患者化療前、化療8個(gè)周期后的MMP-9、VEGF水平比較()

表2 三組患者化療前、化療8個(gè)周期后的MMP-9、VEGF水平比較()

注：與同組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05；與替吉奧單藥組比較，bP＜0.05。

2.3 三組患者的不良反應(yīng)狀況比較 CapeOX組、SOX 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于替吉奧單藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.671，P=0.036＜0.05)，而CapeOX 組和SOX 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

表3 三組患者的不良反應(yīng)狀況比較(例)

2.4 三組患者的1 年生存率比較 CapeOX 組、SOX 組患者的1 年生存率分別為82.00% (41/50)、86.00% (43/50)，均明顯高于替吉奧單藥組的56.00%(28/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.027，P＜0.05)，而CapeOX 組、SOX 組患者的1 年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.298，P＞0.05)。

3 討論

近些年，隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步和發(fā)展，胃癌患者的臨床治療從單純手術(shù)發(fā)展為多學(xué)科協(xié)作治療，新輔助化療是其中極為重要的一環(huán)。相比單純的手術(shù)治療，其優(yōu)勢(shì)在于將手術(shù)前、后化療的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，通過(guò)有效抑制腫瘤細(xì)胞，使原發(fā)腫瘤病灶范圍進(jìn)一步縮小，從而降低患者TNM分期，促使根治性切除率的進(jìn)一步提升；而且能夠有效減少手術(shù)后腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，嚴(yán)格控制其轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率，對(duì)提升患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)其生存期有重要意義[6-7]。

卡培他濱是一種新型的口服抗腫瘤藥，其能夠通過(guò)腫瘤組織內(nèi)多種酶的作用和胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu，從而充分發(fā)揮靶向性抗腫瘤作用[8]。相比正常組織，胃癌等惡性腫瘤組織當(dāng)中的TP 活性更高，而TP 的高表達(dá)水平有利于腫瘤組織中卡培他濱的選擇性激活，既能夠促進(jìn)腫瘤組織中5-Fu濃度的顯著提升，同時(shí)能夠避免或減輕對(duì)正常組織的損傷，進(jìn)一步加強(qiáng)藥物的靶向抗腫瘤作用，顯著減少不良反應(yīng)[9-10]。奧沙利鉑是新一代的鉑類(lèi)化療藥物，與順鉑相比，其抗腫瘤活性更廣、腎毒性與消化道毒性更輕，因此，奧沙利鉑能夠應(yīng)用于體質(zhì)較弱的、老年晚期胃癌患者；而且?jiàn)W沙利鉑對(duì)腫瘤組織的TP表達(dá)起誘導(dǎo)作用，進(jìn)一步提升卡培他濱的轉(zhuǎn)化率，從而顯著提升臨床療效，表現(xiàn)出兩藥聯(lián)合化療的優(yōu)良協(xié)同作用[11-12]。本研究顯示，化療8 個(gè)周期后，相比予以替吉奧單藥新輔助化療方案的患者，予以CapeOX 新輔助化療方案患者的臨床療效更為顯著，客觀(guān)緩解率和臨床獲益率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，且1年生存率更高。替吉奧的成分主要包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，替加氟在肝臟經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450 的作用，能夠生成5-Fu，口服生物利用度較好；吉美嘧啶對(duì)5-Fu的分解起積極的抑制作用，能夠有效維持穩(wěn)定的5-Fu血藥濃度，進(jìn)一步延長(zhǎng)藥效時(shí)間；奧替拉西鉀可以有效抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)而阻斷5-Fu 的磷酸化，進(jìn)一步降低5-Fu 磷酸化導(dǎo)致的消化道毒性[13-14]。有報(bào)道表明，胃癌患者單純應(yīng)用替吉奧化療雖然可以有效減少不良反應(yīng)，促進(jìn)其生存質(zhì)量提高，但是臨床療效不顯著[15]。而奧沙利鉑對(duì)5-Fu及順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞也有較強(qiáng)的殺傷性，且無(wú)腎臟毒性，消化道毒性更輕，因此患者更容易耐受，能更明顯地減輕其消化道反應(yīng)；加之奧利沙鉑水溶性高、毒性低的特性，與5-Fu 聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出更優(yōu)良地協(xié)同作用，能夠更顯著地降低其不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道顯示，SOX新輔助化療方案可以促進(jìn)患者臨床療效及根治性手術(shù)切除率的明顯提高，使其生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)，對(duì)促進(jìn)其預(yù)后有重要意義[16]。本研究顯示，化療8 個(gè)周期后，相比予以替吉奧單藥新輔助化療方案的患者，予以SOX新輔助化療方案患者的臨床療效更為顯著，客觀(guān)緩解率和臨床獲益率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，且1年生存率更高，與上述報(bào)道基本一致。

MMP-9 能夠促使胃癌細(xì)胞有效侵襲、轉(zhuǎn)移到正常組織當(dāng)中，MMP-9 表達(dá)水平的高低能夠有效反映胃癌細(xì)胞復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；VEGF在腫瘤血管的新生中發(fā)揮較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，臨床檢測(cè)其表達(dá)水平在諸多癌癥、癌旁組織中均較高[17-18]。本研究顯示，化療8 個(gè)周期后，相比予以替吉奧單藥新輔助化療方案的患者，予以CapeOX及SOX 新輔助化療方案患者的治療后MMP-9、VEGF 水平更低，說(shuō)明CapeOX 及SOX 新輔助化療方案均對(duì)腫瘤細(xì)胞的血管新生起抑制作用，且可以有效阻斷細(xì)胞外基質(zhì)的降解，使腫瘤病灶組織進(jìn)一步萎縮，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤、改善生存質(zhì)量的目的。

綜上所述，CapeOX 及SOX 新輔助化療方案均可有效提高進(jìn)展期胃癌患者的臨床療效，促進(jìn)其客觀(guān)緩解率和臨床獲益率的明顯提高，且有效降低患者M(jìn)MP-9、VEGF水平，顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步提高1年生存率，值得臨床推廣應(yīng)用。