屈文靜，李倩

延安市人民醫(yī)院急診科1、心血管內(nèi)科2，陜西 延安 716000

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是由冠狀動脈不穩(wěn)定而引起的急性血管綜合征，病理表現(xiàn)為斑塊侵襲或破裂、血管閉塞、內(nèi)皮細胞受損以及血栓形成等，其主要發(fā)病機制為內(nèi)膜淺表糜爛、不穩(wěn)定斑塊纖維帽破裂[1-2]?；颊咧委熯^程中往往伴隨高血壓、糖尿病、高血脂等慢性疾病，會進一步增加心臟負荷，引起嚴重心血管不良事件(心律失常、心肌梗死、心力衰竭等)，增加死亡風險[3]。目前臨床治療的關鍵在于抑制血小板聚集、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊以及改善血流狀態(tài)[4]。依諾肝素是由普通肝素解聚制備而成的小分子肝素，可與抗活化凝血因子Xa結合，發(fā)揮抗血栓形成功能和溶血栓作用，但單藥使用時抑制血小板聚集的療效有限。替格瑞洛則是強效、快速抗血小板聚集藥物，可抑制血清炎性因子水平，改善內(nèi)皮功能，與依諾肝素聯(lián)用可有效治療冠心病[5-6]。ACS患者內(nèi)皮細胞受損可導致冠狀動脈痙攣、收縮，血小板聚集和血栓形成等，其中內(nèi)皮功能障礙是冠狀動脈粥樣硬化心臟病的始動因素，因此可通過評估外周血管內(nèi)皮功能狀態(tài)而反映疾病進展和治療效果[7]。Gensini評分是臨床常用的評估冠狀動脈病變嚴重程度的評分體系，李妍等[8]研究發(fā)現(xiàn)Gensini評分可反映頸動脈粥樣硬化斑塊易損性，預測ACS發(fā)生風險。因此本文將以Gensini評分、內(nèi)皮功能、心功能作為療效指標，進一步評估替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素治療ACS的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取延安市人民醫(yī)院2019 年8月至2020年10月期間收治且符合以下納入和排除標準的100 例老年ACS 患者為研究對象，按照隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組50例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者入組前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 納排標準 納入標準：(1)符合中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會2016年頒布的《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》中關于ACS的診斷標準[9]；(2)心電圖顯示ST-T 無明顯改變，但伴隨心絞痛癥狀，且肌損傷標志物(肌酸磷酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白等)明顯升高，或者ST-T明顯改變，且伴隨心絞痛；(3)病例資料完整，治療依從性高。排除標準：(1)腎、肝等重要臟器功能障礙或造血系統(tǒng)疾病者，心功能分級Ⅳ級；(2)嚴重心律失常、瓣膜病、心包積液、心肌病等心臟疾病，既往惡性腫瘤，自身免疫性疾病；(3)認知功能障礙，藥物過敏。

1.3 治療方法 兩組患者均行常規(guī)治療。常規(guī)治療包括臥床休息、吸氧、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑以及抗凝治療等。其中對照組口服腸溶阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司；100 mg/片)，首次負荷劑300 mg，次日100 mg/次，1次/d。并于皮下注射依諾肝素鈉(深圳市天道醫(yī)藥有限公司；0.2 mL/20 mg)，給藥劑量0.1～0.6 mL，1次/d，7 d/周期，連續(xù)注射5 d后暫停2 d，接著進入下個周期，共治療兩周。觀察組患者在對照組治療基礎上服用替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB 公司；90 mg/片)，首次負荷劑量為180mg，維持劑量為90 mg/次，2次/d，持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)臨床治療效果：參照《內(nèi)科學》的評價標準進行療效判定[10]。顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少超過80%，臨床病癥基本消失，且心電圖恢復至正常狀態(tài)。有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)為50%～80%，臨床病癥顯著減輕，且心電圖明顯改善。無效：心絞痛、臨床病癥、心電圖均無明顯改善，甚至嚴重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)。(2)心功能指標：治療前及治療2 周后采用心臟彩超檢測左室射血分數(shù)(LVEF)、每搏量(SV)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)，以上參數(shù)均測定于呼氣末，包括連續(xù)的3 個心動周期，最終取平均值。(3)6 min步行試驗：治療前及治療2周后，患者在長約50 m 的平坦走廊上以最快的速度往返行走完6 min，若試驗中出現(xiàn)嚴重的心絞痛、呼吸困難、惡性心律失常等癥狀時應立即停止試驗，短暫休息后待癥狀減退可繼續(xù)行走，累計6 min 步行結束時記錄最終行走距離，測試2 次取最佳值[11]。(4)冠狀動脈狹窄嚴重程度[12]：采用Judkin法經(jīng)股動脈徑路，每根血管投照至少3 個體位，由經(jīng)驗豐富的2 位以上心內(nèi)科介入醫(yī)生完成。采用Gensini 評分系統(tǒng)評估患者冠脈狹窄嚴重程度，主要是根據(jù)患者病變部位系數(shù)以及回旋支、前降支、右冠的內(nèi)徑狹窄程度評分進行判定，Gensini 評分為所有節(jié)段分值之和。每支血管根據(jù)狹窄程度設定分值：管腔狹窄≤25% (1 分)、26%～50% (2 分)、51%～75% (4 分)、76%～90% (8 分)、91%～99% (16 分)、100%分(32分)。冠狀動脈分為15段，不同節(jié)段乘以對應系數(shù)：第一對角支×1；第二對角支×0.5；右冠狀動脈近、中、遠段以及后降支均×1；左前降支近段、中段、遠段分別×2.5、1.5、1；左主干病變×5；左回旋支近段、中段、遠段、后降、后側(cè)支分別×2.5、1.5、1、1、0.5。(5)外周血管內(nèi)皮功能以及凝血功能指標：于治療前、治療2周后清晨空腹12 h 采集外周靜脈血4 mL，未經(jīng)抗凝處理，3 000 r/min 離心10 min，取上清于-70℃保存。采用ELISA法檢測外周血一氧化氮(NO)水平以及內(nèi)皮素1(endothelin 1，ET-1)水平。并采用Endo-PAT 無創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測儀測定患者外周血管反應性充血指數(shù)(reactive hyperemia index，RHI)。采用Thrombolyzer XRM型凝血分析儀(德國BE 股份有限公司)檢測纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活劑抑制因子(PAI-1)水平。(6)不良心血管事件：記錄治療期間兩組患者的主要不良心血管事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù),計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為94.0%，明顯高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.332，P=0.037＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的心功能指標比較 治療后，兩組患者的LVEDD、LVESD 明顯下降，LVEF、SV 明顯升高，且觀察組各指標水平明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的心功能指標比較()

表3 兩組患者治療前后的心功能指標比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者治療前后的6 min 步行距離及Gensini 評分比較 治療后，兩組患者的6 min 步行距離明顯增加，而Gensini 評分明顯降低，且觀察組各水平明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的6 min步行距離及Gensini評分比較()

表4 兩組患者治療前后的6 min步行距離及Gensini評分比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者治療前后的凝血功能指標比較 治療后，兩組患者的凝血功能指標呈現(xiàn)不同程度的變化，其中FIB、D-D、PAI-1 均明顯降低，t-PA 均明顯增加，且觀察組指標降低程度明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的凝血功能指標比較()

表5 兩組患者治療前后的凝血功能指標比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標比較 治療后，兩組患者內(nèi)皮素1水平明顯降低，NO、RHI明顯增加，且觀察組各水平明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標比較()

表6 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.6 兩組患者術后主要不良心血管事件比較 兩組患者術后主要心血管事件為心律失常、再發(fā)心肌梗死以及心力衰竭，觀察組患者不良心血管事件發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.329，P=0.249＞0.05)，見表7。

表7 兩組患者術后主要心血管事件比較(例)

3 討論

盡管經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)是治療ACS 的最佳方案，但是目前僅不到1/3 的患者接受PCI，高危ACS 患者接受PCI 治療比例更低(約1/4)，絕大多數(shù)患者選擇保守治療(抗血小板治療)，其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是治療ACS的經(jīng)典方案[13-14]。氯吡格雷作為前藥，需要在肝細胞色素P450酶(CYP2C19)的作用下形成活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮藥效，由于存在CYP2C19基因多態(tài)性的現(xiàn)象，導致療效個體差異較大[15]。替格瑞洛作為新型、強效的抗血小板聚集藥物，具有吸收快，起效迅速等優(yōu)點，同時賈珠銀等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療(抗心肌缺血、調(diào)脂、抗血栓)基礎上使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛療效顯著，可有效降低血小板聚集，提高臨床療效，且不增加出血風險，安全性較好。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的總有效率明顯高于對照組，表明在阿司匹林、依諾肝素治療基礎上使用替格瑞洛可明顯提高治療效果，與高燕等[17]報道一致。阿司匹林通過抑制炎性因子的釋放而穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，以及通過抑制血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷而抑制血小板的激活、聚集，在臨床上常與其他抗凝藥物聯(lián)用，協(xié)同發(fā)揮作用。依諾肝素通過抑制IIa活性而影響血漿纖溶酶原水平，從而改善血凝狀態(tài)和血流動力學狀態(tài)，同時替格瑞洛抑制二磷酸腺苷介導的血小板活化和聚集[18]，三藥聯(lián)用從不同機理發(fā)揮藥理作用，進一步提高治療效果。本文研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術后主要心血管事件為心律失常、再發(fā)心肌梗死以及心力衰竭，兩組患者不良心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明在對照組基礎上加用替格瑞洛并不會明顯增加不良心血管事件風險。另外，研究發(fā)現(xiàn)在臨床實踐中阿司匹林的副作用較多，可通過降低阿司匹林用量而降低出血事件、心血管事件風險[19]，因此觀察組患者在保證療效的前提下可適量的降低阿司匹林用量，從而提高用藥安全性。

內(nèi)皮功能損傷是引起動脈粥樣硬化的關鍵因素，替格瑞洛在發(fā)揮抗血小板作用的同時，還可通過提高CD34 的水平而改善冠脈系統(tǒng)內(nèi)皮功能，從而抑制動脈粥樣硬化進展[20]。本次研究結果顯示，經(jīng)治療后兩組患者內(nèi)皮素1水平明顯降低，NO、RHI顯著增加，且觀察組各水平明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，表明替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素可顯著改善患者內(nèi)皮功能，從而降低血管炎性反應和改善動脈粥樣硬化狀態(tài)，進而降低心臟負荷，改善心臟功能。分析認為，替格瑞洛作用于P2Y12ADP 受體，激活內(nèi)皮型NO 合酶，提高NO 利用率[21]，故而治療后NO 水平顯著增加。同時，陳俊華等[22]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可改善ACS患者外周血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，有效調(diào)控患者NO、RHI以及ET-1水平，從而保護血管內(nèi)皮功能。依諾肝素可促進心缺血患者側(cè)支循環(huán)的建立，增加心臟血液灌注和心肌供氧，同時還能增加脂蛋白脂肪酶活性，誘導游離膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)楦呙芏戎鞍?膽固醇[4]，從而改善ACS患者血液高凝狀態(tài)，故而使得患者凝血相關指標(FIB、D-D、PAI-1、t-PA)顯著改善。高凝狀態(tài)的改善可降低血管內(nèi)皮細胞損傷和通透性，避免血小板功能性改變和微血栓形成，同時患者NO的增加以及內(nèi)皮素1的降低可進一步舒張血管和增加心臟血流灌注，從而降低心臟負荷和改善心肌代謝，故而經(jīng)治療后患者心功能指標(LVEDD、LVESD、LVEF、SV)顯著改善。另外，阿司匹林抑制炎性因子釋放，聯(lián)合使用替格瑞洛進一步降低炎性因子對血管內(nèi)皮的損傷，改善動脈粥樣硬化狀態(tài)，故而觀察組患者治療后血流狀態(tài)顯著改善，Gensini評分顯著降低。徐風燕等[15]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可以抑制ACS 患者的IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎性因子釋放，從而減輕動脈炎性反應，還能通過抑制血栓形成、血小板聚集以及改善缺血低氧環(huán)境，從而有效抑制粥樣硬化斑塊進展，最終改善患者心功能，降低心血管事件風險，以及減緩ACS進展。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素治療ACS可有效改善患者的心功能、外周血管內(nèi)皮功能以及凝血狀態(tài)，降低Gensini評分，臨床應用效果顯著。