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        替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素治療急性冠脈綜合征的療效及對(duì)患者心功能、外周血管內(nèi)皮功能及Gensini評(píng)分的影響

        2021-12-14 13:05:32屈文靜李倩
        海南醫(yī)學(xué) 2021年23期
        關(guān)鍵詞:格瑞洛肝素內(nèi)皮

        屈文靜,李倩

        延安市人民醫(yī)院急診科1、心血管內(nèi)科2,陜西 延安 716000

        急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是由冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定而引起的急性血管綜合征,病理表現(xiàn)為斑塊侵襲或破裂、血管閉塞、內(nèi)皮細(xì)胞受損以及血栓形成等,其主要發(fā)病機(jī)制為內(nèi)膜淺表糜爛、不穩(wěn)定斑塊纖維帽破裂[1-2]。患者治療過程中往往伴隨高血壓、糖尿病、高血脂等慢性疾病,會(huì)進(jìn)一步增加心臟負(fù)荷,引起嚴(yán)重心血管不良事件(心律失常、心肌梗死、心力衰竭等),增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前臨床治療的關(guān)鍵在于抑制血小板聚集、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊以及改善血流狀態(tài)[4]。依諾肝素是由普通肝素解聚制備而成的小分子肝素,可與抗活化凝血因子Xa結(jié)合,發(fā)揮抗血栓形成功能和溶血栓作用,但單藥使用時(shí)抑制血小板聚集的療效有限。替格瑞洛則是強(qiáng)效、快速抗血小板聚集藥物,可抑制血清炎性因子水平,改善內(nèi)皮功能,與依諾肝素聯(lián)用可有效治療冠心病[5-6]。ACS患者內(nèi)皮細(xì)胞受損可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣、收縮,血小板聚集和血栓形成等,其中內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的始動(dòng)因素,因此可通過評(píng)估外周血管內(nèi)皮功能狀態(tài)而反映疾病進(jìn)展和治療效果[7]。Gensini評(píng)分是臨床常用的評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的評(píng)分體系,李妍等[8]研究發(fā)現(xiàn)Gensini評(píng)分可反映頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性,預(yù)測(cè)ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此本文將以Gensini評(píng)分、內(nèi)皮功能、心功能作為療效指標(biāo),進(jìn)一步評(píng)估替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素治療ACS的療效。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取延安市人民醫(yī)院2019 年8月至2020年10月期間收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的100 例老年ACS 患者為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組,每組50例。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者入組前均簽署知情同意書。

        表1 兩組患者的基線資料比較

        1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)2016年頒布的《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》中關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)心電圖顯示ST-T 無(wú)明顯改變,但伴隨心絞痛癥狀,且肌損傷標(biāo)志物(肌酸磷酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白等)明顯升高,或者ST-T明顯改變,且伴隨心絞痛;(3)病例資料完整,治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腎、肝等重要臟器功能障礙或造血系統(tǒng)疾病者,心功能分級(jí)Ⅳ級(jí);(2)嚴(yán)重心律失常、瓣膜病、心包積液、心肌病等心臟疾病,既往惡性腫瘤,自身免疫性疾?。?3)認(rèn)知功能障礙,藥物過敏。

        1.3 治療方法 兩組患者均行常規(guī)治療。常規(guī)治療包括臥床休息、吸氧、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑以及抗凝治療等。其中對(duì)照組口服腸溶阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司;100 mg/片),首次負(fù)荷劑300 mg,次日100 mg/次,1次/d。并于皮下注射依諾肝素鈉(深圳市天道醫(yī)藥有限公司;0.2 mL/20 mg),給藥劑量0.1~0.6 mL,1次/d,7 d/周期,連續(xù)注射5 d后暫停2 d,接著進(jìn)入下個(gè)周期,共治療兩周。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上服用替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB 公司;90 mg/片),首次負(fù)荷劑量為180mg,維持劑量為90 mg/次,2次/d,持續(xù)治療2周。

        1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床治療效果:參照《內(nèi)科學(xué)》的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定[10]。顯效:心絞痛發(fā)作次數(shù)減少超過80%,臨床病癥基本消失,且心電圖恢復(fù)至正常狀態(tài)。有效:心絞痛發(fā)作次數(shù)為50%~80%,臨床病癥顯著減輕,且心電圖明顯改善。無(wú)效:心絞痛、臨床病癥、心電圖均無(wú)明顯改善,甚至嚴(yán)重??傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)。(2)心功能指標(biāo):治療前及治療2 周后采用心臟彩超檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏量(SV)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD),以上參數(shù)均測(cè)定于呼氣末,包括連續(xù)的3 個(gè)心動(dòng)周期,最終取平均值。(3)6 min步行試驗(yàn):治療前及治療2周后,患者在長(zhǎng)約50 m 的平坦走廊上以最快的速度往返行走完6 min,若試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重的心絞痛、呼吸困難、惡性心律失常等癥狀時(shí)應(yīng)立即停止試驗(yàn),短暫休息后待癥狀減退可繼續(xù)行走,累計(jì)6 min 步行結(jié)束時(shí)記錄最終行走距離,測(cè)試2 次取最佳值[11]。(4)冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度[12]:采用Judkin法經(jīng)股動(dòng)脈徑路,每根血管投照至少3 個(gè)體位,由經(jīng)驗(yàn)豐富的2 位以上心內(nèi)科介入醫(yī)生完成。采用Gensini 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者冠脈狹窄嚴(yán)重程度,主要是根據(jù)患者病變部位系數(shù)以及回旋支、前降支、右冠的內(nèi)徑狹窄程度評(píng)分進(jìn)行判定,Gensini 評(píng)分為所有節(jié)段分值之和。每支血管根據(jù)狹窄程度設(shè)定分值:管腔狹窄≤25% (1 分)、26%~50% (2 分)、51%~75% (4 分)、76%~90% (8 分)、91%~99% (16 分)、100%分(32分)。冠狀動(dòng)脈分為15段,不同節(jié)段乘以對(duì)應(yīng)系數(shù):第一對(duì)角支×1;第二對(duì)角支×0.5;右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段以及后降支均×1;左前降支近段、中段、遠(yuǎn)段分別×2.5、1.5、1;左主干病變×5;左回旋支近段、中段、遠(yuǎn)段、后降、后側(cè)支分別×2.5、1.5、1、1、0.5。(5)外周血管內(nèi)皮功能以及凝血功能指標(biāo):于治療前、治療2周后清晨空腹12 h 采集外周靜脈血4 mL,未經(jīng)抗凝處理,3 000 r/min 離心10 min,取上清于-70℃保存。采用ELISA法檢測(cè)外周血一氧化氮(NO)水平以及內(nèi)皮素1(endothelin 1,ET-1)水平。并采用Endo-PAT 無(wú)創(chuàng)內(nèi)皮功能檢測(cè)儀測(cè)定患者外周血管反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index,RHI)。采用Thrombolyzer XRM型凝血分析儀(德國(guó)BE 股份有限公司)檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活劑抑制因子(PAI-1)水平。(6)不良心血管事件:記錄治療期間兩組患者的主要不良心血管事件發(fā)生情況。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料符合正態(tài)分布,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為94.0%,明顯高于對(duì)照組的80.0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.332,P=0.037<0.05),見表2。

        表2 兩組患者的治療效果比較(例)

        2.2 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較 治療后,兩組患者的LVEDD、LVESD 明顯下降,LVEF、SV 明顯升高,且觀察組各指標(biāo)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

        表3 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較()

        表3 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較()

        注:與本組治療前比較,aP<0.05。

        2.3 兩組患者治療前后的6 min 步行距離及Gensini 評(píng)分比較 治療后,兩組患者的6 min 步行距離明顯增加,而Gensini 評(píng)分明顯降低,且觀察組各水平明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

        表4 兩組患者治療前后的6 min步行距離及Gensini評(píng)分比較()

        表4 兩組患者治療前后的6 min步行距離及Gensini評(píng)分比較()

        注:與本組治療前比較,aP<0.05。

        2.4 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較 治療后,兩組患者的凝血功能指標(biāo)呈現(xiàn)不同程度的變化,其中FIB、D-D、PAI-1 均明顯降低,t-PA 均明顯增加,且觀察組指標(biāo)降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

        表5 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較()

        表5 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較()

        注:與本組治療前比較,aP<0.05。

        2.5 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后,兩組患者內(nèi)皮素1水平明顯降低,NO、RHI明顯增加,且觀察組各水平明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

        表6 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較()

        表6 兩組患者治療前后的外周血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較()

        注:與本組治療前比較,aP<0.05。

        2.6 兩組患者術(shù)后主要不良心血管事件比較 兩組患者術(shù)后主要心血管事件為心律失常、再發(fā)心肌梗死以及心力衰竭,觀察組患者不良心血管事件發(fā)生率略低于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.329,P=0.249>0.05),見表7。

        表7 兩組患者術(shù)后主要心血管事件比較(例)

        3 討論

        盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是治療ACS 的最佳方案,但是目前僅不到1/3 的患者接受PCI,高危ACS 患者接受PCI 治療比例更低(約1/4),絕大多數(shù)患者選擇保守治療(抗血小板治療),其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是治療ACS的經(jīng)典方案[13-14]。氯吡格雷作為前藥,需要在肝細(xì)胞色素P450酶(CYP2C19)的作用下形成活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮藥效,由于存在CYP2C19基因多態(tài)性的現(xiàn)象,導(dǎo)致療效個(gè)體差異較大[15]。替格瑞洛作為新型、強(qiáng)效的抗血小板聚集藥物,具有吸收快,起效迅速等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)賈珠銀等[16]研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)治療(抗心肌缺血、調(diào)脂、抗血栓)基礎(chǔ)上使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛療效顯著,可有效降低血小板聚集,提高臨床療效,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn),安全性較好。本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組,表明在阿司匹林、依諾肝素治療基礎(chǔ)上使用替格瑞洛可明顯提高治療效果,與高燕等[17]報(bào)道一致。阿司匹林通過抑制炎性因子的釋放而穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,以及通過抑制血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷而抑制血小板的激活、聚集,在臨床上常與其他抗凝藥物聯(lián)用,協(xié)同發(fā)揮作用。依諾肝素通過抑制IIa活性而影響血漿纖溶酶原水平,從而改善血凝狀態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),同時(shí)替格瑞洛抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化和聚集[18],三藥聯(lián)用從不同機(jī)理發(fā)揮藥理作用,進(jìn)一步提高治療效果。本文研究發(fā)現(xiàn),兩組患者術(shù)后主要心血管事件為心律失常、再發(fā)心肌梗死以及心力衰竭,兩組患者不良心血管事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用替格瑞洛并不會(huì)明顯增加不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。另外,研究發(fā)現(xiàn)在臨床實(shí)踐中阿司匹林的副作用較多,可通過降低阿司匹林用量而降低出血事件、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[19],因此觀察組患者在保證療效的前提下可適量的降低阿司匹林用量,從而提高用藥安全性。

        內(nèi)皮功能損傷是引起動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素,替格瑞洛在發(fā)揮抗血小板作用的同時(shí),還可通過提高CD34 的水平而改善冠脈系統(tǒng)內(nèi)皮功能,從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[20]。本次研究結(jié)果顯示,經(jīng)治療后兩組患者內(nèi)皮素1水平明顯降低,NO、RHI顯著增加,且觀察組各水平明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),表明替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素可顯著改善患者內(nèi)皮功能,從而降低血管炎性反應(yīng)和改善動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài),進(jìn)而降低心臟負(fù)荷,改善心臟功能。分析認(rèn)為,替格瑞洛作用于P2Y12ADP 受體,激活內(nèi)皮型NO 合酶,提高NO 利用率[21],故而治療后NO 水平顯著增加。同時(shí),陳俊華等[22]研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛可改善ACS患者外周血管內(nèi)皮依賴性舒張功能,有效調(diào)控患者NO、RHI以及ET-1水平,從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能。依諾肝素可促進(jìn)心缺血患者側(cè)支循環(huán)的建立,增加心臟血液灌注和心肌供氧,同時(shí)還能增加脂蛋白脂肪酶活性,誘導(dǎo)游離膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)楦呙芏戎鞍?膽固醇[4],從而改善ACS患者血液高凝狀態(tài),故而使得患者凝血相關(guān)指標(biāo)(FIB、D-D、PAI-1、t-PA)顯著改善。高凝狀態(tài)的改善可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和通透性,避免血小板功能性改變和微血栓形成,同時(shí)患者NO的增加以及內(nèi)皮素1的降低可進(jìn)一步舒張血管和增加心臟血流灌注,從而降低心臟負(fù)荷和改善心肌代謝,故而經(jīng)治療后患者心功能指標(biāo)(LVEDD、LVESD、LVEF、SV)顯著改善。另外,阿司匹林抑制炎性因子釋放,聯(lián)合使用替格瑞洛進(jìn)一步降低炎性因子對(duì)血管內(nèi)皮的損傷,改善動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài),故而觀察組患者治療后血流狀態(tài)顯著改善,Gensini評(píng)分顯著降低。徐風(fēng)燕等[15]研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛可以抑制ACS 患者的IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎性因子釋放,從而減輕動(dòng)脈炎性反應(yīng),還能通過抑制血栓形成、血小板聚集以及改善缺血低氧環(huán)境,從而有效抑制粥樣硬化斑塊進(jìn)展,最終改善患者心功能,降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn),以及減緩ACS進(jìn)展。

        綜上所述,替格瑞洛聯(lián)合依諾肝素治療ACS可有效改善患者的心功能、外周血管內(nèi)皮功能以及凝血狀態(tài),降低Gensini評(píng)分,臨床應(yīng)用效果顯著。

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