楊子民

（廣東省佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院 佛山528300）

雙相抑郁（Bipolar Depressive Disorder,BDD）是指雙相障礙（Bipolar Disorder,BD）時(shí)相中的抑郁發(fā)作狀態(tài)，在BD病程中占有大部分時(shí)間，且臨床表象復(fù)雜，致殘率高，且有將近20%患者死于自殺，對社會(huì)造成危害性。以往被批準(zhǔn)用于治療BDD的藥物包括氟西汀/奧氮平混合物、喹硫平、魯拉西酮等，有抗抑郁的作用，但單藥治療存在轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)l(fā)快速循環(huán)發(fā)作，因此藥物治療效果有限[1]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是基于經(jīng)顱磁刺激基礎(chǔ)發(fā)展而來的神經(jīng)電生理刺激療法，能改變患者大腦局部皮質(zhì)代謝、興奮性以及腦血流，從而起到治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥的目的，且操作安全簡單、具有無創(chuàng)性，將其用于BDD聯(lián)合治療中效果顯著。本研究探討在喹硫平藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS對BDD的臨床療效，并評估安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年3月~2021年3月我院收治的BDD患者60例，按隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和實(shí)驗(yàn)組各30例。對照組男22例，女8例；年齡29~66歲，平均（43.72±4.28）歲；病程3~10年，平均（6.05±0.70）年；存在家族陽性病史7例。實(shí)驗(yàn)組男21例，女9例；年齡28~65歲，平均（44.02±4.19）歲；病程2~12年，平均（6.09±0.51）年；存在家族陽性病史9例。兩組患者一般資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（審批文號(hào)20200321）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第5版）》[2]中雙相Ⅰ型或Ⅱ型障礙抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥16歲，學(xué)歷在小學(xué)以上，具備足夠的視聽水平和理解能力；患者及其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在出血傾向，合并嚴(yán)重高血壓、心臟??；存在心、肝、肺、腎功能性衰竭；存在顱內(nèi)感染、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)血管金屬支架置入、使用植入式電子裝置；有磁療禁忌證；治療期間呼吸、心率、血壓異常變化；深度酗酒、近期神經(jīng)興奮性藥物使用史、特發(fā)性癲癇或未加控制癲癇；妊娠期或哺乳期。

1.2 治療方法 兩組患者均采取富馬酸喹硫平片（國藥準(zhǔn)字H20184089）治療，起始劑量為50 mg/d，在1周內(nèi)調(diào)整至300~600 mg/d。在此基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組增加rTMS治療，磁場刺激儀為深圳英智科技有限公司生產(chǎn)的脈沖磁場刺激儀（國械注準(zhǔn)20203090466），先測量患者運(yùn)動(dòng)閾值（MT），在理想頭皮位置進(jìn)行一次磁刺激，以引起右第一骨間外側(cè)肌運(yùn)動(dòng)，隨后選擇左背側(cè)前額葉皮質(zhì)對應(yīng)部分進(jìn)行刺激，側(cè)面與頭頂部平均間距約6 cm，前面與耳根部線相距1 cm，通過最低刺激力度判斷MT強(qiáng)度，初始刺激時(shí)選擇最大強(qiáng)度的25%，隨后每次穩(wěn)定增加1%，直到10次刺激中至少有5次以上可引起外側(cè)肌運(yùn)動(dòng)，此時(shí)的輸出強(qiáng)度判定為MT值。磁刺激參數(shù)設(shè)置為：頻率10 Hz，強(qiáng)度80%，以30次單脈沖為1串，每天刺激34串，之間間隔25 s，每天共刺激1 020次。持續(xù)刺激5 d后休息2 d再開始下一階段的刺激，持續(xù)治療6周。對照組增加假刺激治療，刺激參數(shù)和時(shí)間與實(shí)驗(yàn)組相同，開始刺激時(shí)切斷線圈電流，但要讓患者仍然能聽到與真實(shí)磁刺激頻率相同的“滴答電流聲”。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效，采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）進(jìn)行評定，分?jǐn)?shù)越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。痊愈：HAMD總分≤7分；有效：與基線比較HAMD總分降低幅度≥50%；未滿足以上條件為無效?？傮w有效率=（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)，采用副作用量表（TESS）對不良反應(yīng)進(jìn)行評估，＞2分即視為存在不良反應(yīng)，包括興奮激越、活動(dòng)增加、靜坐不能、頭痛。（3）轉(zhuǎn)躁情況，采用貝克-拉范森躁狂量表（BRMS）結(jié)合臨床癥狀判斷患者轉(zhuǎn)躁情況，0~5分為無明顯躁狂癥狀，6~10分為存在肯定的躁狂癥狀，22分以上為嚴(yán)重躁狂，統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)躁率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HAMD評分及臨床療效比較治療前、治療第4周末、第6周末兩組HAMD總分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第2周末實(shí)驗(yàn)組HAMD總分低于對照組（P＜0.05）。見表1。實(shí)驗(yàn)組痊愈12例、有效13例、無效5例，對照組痊愈10例、有效8例、無效12例，實(shí)驗(yàn)組總體有效率83.33%（25/30）高于對照組60.00%（18/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.022，P=0.045）。

表1 兩組治療前后HAMD評分對比（分，±s）

表1 兩組治療前后HAMD評分對比（分，±s）

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2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 兩組轉(zhuǎn)躁情況比較 對照組有1例患者在第4周假刺激后出現(xiàn)輕度躁狂，BRMS評分為11分，但患者未經(jīng)藥物干預(yù)2 h后自行緩解并順利接受了后續(xù)治療，未再有躁狂發(fā)作。實(shí)驗(yàn)組未出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁情況，對照組轉(zhuǎn)躁率為3.33%，實(shí)驗(yàn)組為0.00%。兩組轉(zhuǎn)躁率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.017，P=0.313）。

3 討論

雙相障礙（BD）是心境障礙的常見類型，是指既存在躁狂或輕躁狂發(fā)作，又存在抑郁發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的慢性復(fù)發(fā)性精神疾病，BD病因目前仍未完全明確，臨床研究認(rèn)為心理、生物學(xué)因素和社會(huì)環(huán)境因素在發(fā)病過程中起主導(dǎo)作用[3]。BD呈現(xiàn)發(fā)作性特征，根據(jù)發(fā)作特點(diǎn)可將臨床表現(xiàn)分為抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作或二者混合發(fā)作。BD患者的抑郁期要比躁狂期更長，且病情遷延難愈，對患者工作、學(xué)習(xí)、家庭、生活均會(huì)造成不良影響，且在治療緩解期，患者不良心理會(huì)逐漸累積，最終造成不可忽略的影響，甚至產(chǎn)生自殘、自殺傾向，因此改善患者精神狀態(tài)和抑郁趨勢是保證患者生命安全的有效措施。BDD的發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀較為復(fù)雜，以往多采取喹硫平單藥治療，其屬于二苯并硫氮 類非典型抗精神病藥物，對多巴胺D2、5-羥色胺（5-HT）、組胺以及H1、α1、α2等神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力明顯，但喹硫平的抗組胺和抗膽堿能作用會(huì)導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)和記憶功能受到不良影響[4]，且容易導(dǎo)致一定數(shù)量的患者轉(zhuǎn)相，出現(xiàn)躁狂發(fā)作。本研究結(jié)果顯示，治療前、第4周末、第6周末兩組HAMD總分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第2周末實(shí)驗(yàn)組HAMD總分低于對照組（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組總體有效率高于對照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組轉(zhuǎn)躁率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。原因分析為：（1）rTMS利用脈沖磁場對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，以感應(yīng)電流調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位，從而影響神經(jīng)電生理活動(dòng)。rTMS對BDD患者神經(jīng)系統(tǒng)的干預(yù)相對局部，且能選擇性調(diào)節(jié)大腦情感環(huán)路活動(dòng)，其中背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）是rTMS改善抑郁情緒的主要腦區(qū)[5]，rTMS對左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（DLPFC）高度相關(guān)的動(dòng)機(jī)、情感、覺醒腦區(qū)有調(diào)節(jié)作用，包括丘腦、紋狀體、前扣帶回等，以高頻刺激左側(cè)DLPFC對BDD患者抑郁情緒有顯著改善作用。（2）rTMS對大腦邊緣和局部系統(tǒng)等區(qū)域的異常皮質(zhì)有改善作用，并可提高腦血流灌注，對不同腦區(qū)內(nèi)的氨基酸水平和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平起到調(diào)節(jié)作用，從而抑制血清皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素表達(dá)，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)[6]，有利于迅速改善抑郁癥狀，因此實(shí)驗(yàn)組患者HAMD-17總分更低，且起效時(shí)間更早。（3）目前尚未有研究證實(shí)rTMS對BDD患者心血管功能的不良影響，有研究則認(rèn)為rTMS對患者認(rèn)知功能有部分改善作用[7]。rTMS常見不良反應(yīng)有頭痛、活動(dòng)增加等，其引發(fā)頭痛的機(jī)制與肌肉緊張性收縮有關(guān)，屬于短暫性輕度緊張性頭痛，可自行緩解，活動(dòng)增加則可能與患者耐受性、睡眠不良導(dǎo)致神經(jīng)興奮有關(guān)，但癥狀同樣短暫，不影響正常治療。（4）在轉(zhuǎn)躁方面，rTMS治療期間并未出現(xiàn)躁狂，而單藥治療聯(lián)合假性刺激有1例輕度躁狂，提示單藥治療仍存在轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)，而rTMS聯(lián)合藥物治療可減少喹硫平用藥劑量，一定程度上能控制轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，rTMS治療雙相抑郁能有效控制抑郁情緒，提高治療效果，起效時(shí)間更早，且安全性高，不增加躁狂發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，可作為治療雙相抑郁理想療法。