鄒軍，楊淑婷，王侃，趙子然

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌是全球第三大高發(fā)癌癥類(lèi)型，死亡率高達(dá)9.4%，是癌癥患者死亡的第二大原因［1］。手術(shù)切除仍然是結(jié)直腸癌的主要治療手段，而術(shù)后并發(fā)癥是影響患者預(yù)后的重要原因之一，其中吻合口漏（Anastomotic Leakage，AL）是結(jié)腸癌術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，既往研究中結(jié)腸癌術(shù)后AL發(fā)生率在3%~8.7%［2-4］。AL導(dǎo)致住院天數(shù)延長(zhǎng)，手術(shù)部位感染增加，再次造口，甚至危及生命的敗血癥等，降低長(zhǎng)期生存率［5］。與AL相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素在許多研究中被提及，但研究結(jié)果尚缺乏共性。既往一些全國(guó)性大樣本研究中由于納入標(biāo)準(zhǔn)的不同，各地醫(yī)療技術(shù)水平的差異等，提到的AL風(fēng)險(xiǎn)因素存在差異，并且隨著時(shí)間推移一些原本認(rèn)為的風(fēng)險(xiǎn)因素在最新的研究中被證明與AL發(fā)生無(wú)關(guān)［6］。本研究通過(guò)回顧性收集本院最近三年內(nèi)的結(jié)腸癌手術(shù)病例，通過(guò)多因素logistic回歸分析及傾向性評(píng)分匹配方法，分析結(jié)腸癌術(shù)后發(fā)生AL相關(guān)的圍術(shù)期危險(xiǎn)因素，為臨床防治結(jié)腸癌術(shù)后AL提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年1月至2021年6月在我院行擇期結(jié)腸癌根治術(shù)的患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)腸癌根治術(shù)后病理結(jié)果確診為結(jié)腸癌者，排除標(biāo)準(zhǔn)為：①術(shù)中預(yù)防性造口者；②同一患者在研究期內(nèi)不能重復(fù)入組；③病歷資料記錄不完整者。本研究為單中心回顧性研究，符合醫(yī)院倫理委員會(huì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，由于回顧性研究的特性，病人知情同意書(shū)可以豁免。

1.2 觀察指標(biāo)

自行設(shè)計(jì)調(diào)查表，記錄指標(biāo)包括病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)（年齡、性別），既往病史（心血管疾病、肺病、肝病、腎病、內(nèi)分泌疾病、既往腹部手術(shù)、其他疾?。颊咝g(shù)前一般情況和營(yíng)養(yǎng)狀況（ASA分級(jí)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、白蛋白），手術(shù)麻醉詳情（是否為腹腔鏡手術(shù)、術(shù)中出血量、人工膠體及晶體使用量），術(shù)后結(jié)局（是否入ICU、恢復(fù)排氣排便時(shí)間，病理TNM分期、是否發(fā)生AL）以及圍術(shù)期有無(wú)輸血等17項(xiàng)指標(biāo)。術(shù)后AL評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：引流管引流出氣體、膿液或糞便，且影像學(xué)檢查（首選CT）觀察到腹腔內(nèi)游離氣體或腸腔外造影劑，可定義為AL［7］。所有患者的疾病診斷、手術(shù)指征、手術(shù)處理和圍手術(shù)期治療均采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASCRS）2012年公布的結(jié)腸癌治療指南［8］所述。所有患者均采用吻合器技術(shù)吻合，開(kāi)放/腹腔鏡手術(shù)則依據(jù)外科醫(yī)師慣用方式而定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2007錄入數(shù)據(jù)，SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。描述性分析：正態(tài)計(jì)量資料采用（±s）表示，非正態(tài)計(jì)量資料采用P50（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示；單因素分析：非正態(tài)資料采用Mann?WhitneyU秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用logistics回歸；采用SPSS 25.0進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，以AL組為標(biāo)準(zhǔn)，1∶4選擇相匹配個(gè)體作為對(duì)照，匹配條件為“年齡”、“性別”、“ASA分級(jí)”、“TNM分期”4個(gè)變量，卡鉗值設(shè)定為0.01，進(jìn)而通過(guò)單因素和多因素分析驗(yàn)證結(jié)果穩(wěn)定性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 結(jié)腸癌術(shù)后吻合口漏的危險(xiǎn)因素的單因素分析

本研究共收集符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象428例，平均年齡（62.64±12.711）歲。其中發(fā)生吻合口漏者17例（Group AL），未發(fā)生吻合口漏者411例（Group NAL），兩組在年齡、性別均存在顯著性差異（P＜0.05），提示兩組之間基礎(chǔ)資料不均衡。以吻合口漏組為參照組，進(jìn)行1：4傾向性評(píng)分匹配，共匹配成功17組85例，其中發(fā)生AL者17例，未發(fā)生AL者68例，匹配后年齡、性別、ASA分級(jí)、TNM分期等，均未見(jiàn)顯著性差異（P＞0.05），匹配效果較好。單因素分析發(fā)現(xiàn)，ASA分級(jí)，TNM分期，合并基礎(chǔ)疾病，術(shù)前貧血，術(shù)中人工膠體及晶體輸注量，本次住院輸血史與AL發(fā)生無(wú)關(guān)。而年齡＞75歲，男性，開(kāi)放手術(shù)、術(shù)前中性粒細(xì)胞＞6.3×109/L、術(shù)前白蛋白＜30 g/L、出血量＞300 mL等與AL發(fā)生有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)行PSM控制年齡和性別后，差異仍然存在。見(jiàn)表1。

表1 結(jié)腸癌術(shù)后吻合口漏的危險(xiǎn)因素的單因素分析［n（%）］

2.2 結(jié)腸癌術(shù)后吻合口漏的危險(xiǎn)因素的多因素分析

將單因素有意義的變量，納入多因素logistics回歸，采用逐步向前法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡（＞75歲）、性別（男性）、術(shù)前白蛋白低（＜30 g/L）、術(shù)中失血量多（＞300 mL）是導(dǎo)致AL的4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。進(jìn)行PSM控制年齡和性別后，差異仍然存在，PSM前后分析結(jié)果較為一致。見(jiàn)表2。

表2 結(jié)腸癌術(shù)后吻合口漏的危險(xiǎn)因素的的多因素Logistic回歸分析

2.3 術(shù)后情況比較

對(duì)計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，比較兩組患者術(shù)后康復(fù)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后排氣、排便時(shí)間無(wú)差異。AL組術(shù)后入ICU發(fā)生率高于NAL組（P＜0.05），而采用PSM后，兩組患者術(shù)后入ICU發(fā)生率無(wú)顯著性差異（P＞0.05），尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量予以證實(shí)。AL組術(shù)后死亡率（11.8%）顯著高于NAL組（無(wú)死亡病例）（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 術(shù)后情況比較

3 討論

吻合口漏是結(jié)腸癌術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，近年的一些多中心大規(guī)模研究中結(jié)腸癌術(shù)后AL發(fā)生率分別為6.4%［9］（n=9333，2012年）8.7%［4］（n=3193，2015年）、7.6%［10］（n=2515，2020年）。本研究中，結(jié)腸癌根治術(shù)后吻合口漏發(fā)生率為3.97%，發(fā)生率較低，可能與外科醫(yī)生對(duì)一些預(yù)判為AL高風(fēng)險(xiǎn)的病例（n=41，在結(jié)腸癌總病例數(shù)中占比8.74%）在結(jié)腸癌根治術(shù)中實(shí)施了預(yù)防性造口有關(guān)。危險(xiǎn)因素的界定和預(yù)測(cè)模型的可靠性將影響外科醫(yī)生對(duì)吻合口漏的整體臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，否則吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)將被低估［11］。本研究也印證了AL顯著增加結(jié)腸癌術(shù)后患者的死亡率［12，13］，明確AL的危險(xiǎn)因素并在臨床中盡可能糾正這些不利因素至關(guān)重要。本研究是一項(xiàng)回顧性研究，可能存在選擇偏倚，因此對(duì)病例指標(biāo)進(jìn)行了多變量logistic回歸分析并在此基礎(chǔ)上行傾向性評(píng)分匹配分析以校正可能的混雜因素，最終確定了2個(gè)與AL顯著相關(guān)的變量即術(shù)前低白蛋白（＜30 g/L）、術(shù)中失血量過(guò)多（＞300 mL）。

不同研究中，提出結(jié)腸癌術(shù)后發(fā)生AL的危險(xiǎn)因素包括但不限于男性、肥胖、ASA分級(jí)、糖尿?。?，14］、圍術(shù)期輸血［15］、手術(shù)類(lèi)型、吻合技術(shù)［16］等。在我們的研究中，主要關(guān)注的是病例的圍術(shù)期基本情況、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、炎癥指標(biāo)等，因?yàn)槭中g(shù)者的慣用手術(shù)吻合方式大體相同，因此外科醫(yī)生手術(shù)方面指標(biāo)納入較少。值得一提的就是腹腔鏡和開(kāi)放入路兩種手術(shù)方式的選擇上，在多因素分析后被證明與AL的發(fā)生無(wú)關(guān)（P=0.05）。同樣，病例的ASA分級(jí)、腫瘤分期、合并的基礎(chǔ)疾病、術(shù)前貧血、術(shù)前炎癥指標(biāo)上升、圍術(shù)期輸血等也被證明與AL發(fā)生無(wú)關(guān)。這與既往研究提示的結(jié)果有差異，筆者認(rèn)為是由于病例的這些指標(biāo)得到了醫(yī)生的足夠重視并被密切關(guān)注及盡可能糾正的結(jié)果。

本研究中，術(shù)前低白蛋白（＜30 g/L）是唯一被發(fā)現(xiàn)為AL獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的患者相關(guān)變量。Telem等人報(bào)告了術(shù)前白蛋白水平低于3.5 g/dL將顯著增加結(jié)直腸切除術(shù)后AL風(fēng)險(xiǎn)［17］，與本研究結(jié)果具有一致性。術(shù)前低白蛋白可能導(dǎo)致術(shù)后吻合口水腫，從而增加吻合口張力，導(dǎo)致局部愈合不良［18］。Zhuge L等發(fā)現(xiàn)在食管癌術(shù)后AL的患者中，低白蛋白水平與短期結(jié)局較差相關(guān)。對(duì)于術(shù)后第一天白蛋白水平較低的患者，如果能在術(shù)后第一周內(nèi)將患者的白蛋白水平糾正到正常范圍，發(fā)生AL的概率將顯著降低［19］。本院結(jié)腸癌術(shù)后低白蛋白血癥患者常規(guī)補(bǔ)充人血白蛋白制劑，在此基礎(chǔ)上術(shù)前已有低白蛋白血癥患者發(fā)生AL風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加，提示糾正低白蛋白血癥應(yīng)當(dāng)及早進(jìn)行，最好是術(shù)前。

本研究中，術(shù)中失血＞300 mL是唯一被發(fā)現(xiàn)為AL獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的醫(yī)院相關(guān)變量。盡管手術(shù)失血不是AL的統(tǒng)一風(fēng)險(xiǎn)因素，但是有幾項(xiàng)研究已經(jīng)顯示大量術(shù)中失血與AL風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)［7，20］。失血可能引起吻合部位缺血，從而損害吻合口愈合。與大量失血相關(guān)的術(shù)中或術(shù)后輸血可能介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，增加術(shù)后感染（包括AL）的風(fēng)險(xiǎn)［21］。然而本研究結(jié)果顯示圍術(shù)期輸血與術(shù)后AL發(fā)生無(wú)關(guān)，這很可能是由于我們對(duì)圍術(shù)期輸血的定義也包括術(shù)前因貧血而輸血的情況。Miki等人［22］的研究也提示在強(qiáng)烈手術(shù)應(yīng)激下輸血影響預(yù)后，但術(shù)前為糾正貧血而輸血不會(huì)使預(yù)后惡化，這可能支持本研究的結(jié)果。

綜上，吻合口漏的發(fā)生率正在不斷降低，其危險(xiǎn)因素結(jié)構(gòu)相較于早期研究中的結(jié)果也有所改變，這與臨床上對(duì)這一并發(fā)癥的逐漸重視和預(yù)防為主有關(guān)。本研究中，通過(guò)多因素logistic回歸分析及傾向性評(píng)分匹配方法排除混雜因素的影響，最終確定術(shù)前低白蛋白血癥和術(shù)中失血大于300 mL是結(jié)腸癌術(shù)后吻合口漏的危險(xiǎn)因素，為臨床上防治結(jié)腸癌術(shù)后AL提供參考。