官海靜，楊練

1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100070；2.成都中醫(yī)藥大學公共衛(wèi)生學院，四川 成都 610075

糖尿病是目前威脅全球健康的最主要非傳染性疾病之一，嚴重影響人民健康和生活質量，給個人、家庭和社會帶來沉重負擔。在中國，糖尿病患病率持續(xù)增長，1980 年全國流調數據顯示為0.67%［1］，而2020 年發(fā)表的一項中國研究顯示，中國成人糖尿病患病率達12.8%，患者數高達1.298 億人［2］，成為了目前全球糖尿病患者最多的國家。由于糖尿病及相關并發(fā)癥的患病率及患者人數的迅速增加，導致糖尿病醫(yī)療費用也在逐步上升。據國際糖尿病聯(lián)盟報告顯示，2019 年中國糖尿病醫(yī)療總費用已達1 090 億美元，位居全球第二，糖尿病相關死亡人數超過82 萬，疾病負擔沉重［3］。

隨著健康中國的推進與國家醫(yī)改的深入，藥物經濟學證據在國家醫(yī)保與衛(wèi)生相關決策中正發(fā)揮著越來越重要的作用。從醫(yī)保來看，隨著國家醫(yī)保目錄動態(tài)調整機制的逐步建立，藥物的性價比成為影響藥物是否納入目錄的重要影響因素之一。2017 至2020 年國家醫(yī)保部門連續(xù)四年開展了藥品準入談判，醫(yī)保部門明確要求參加談判的醫(yī)藥企業(yè)提交藥物經濟學評價和預算影響分析證據，并將其作為測算醫(yī)保支付標準的主要參考之一。從衛(wèi)生來看，藥品臨床綜合評價圍繞藥品的安全性、有效性、經濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性等進行定性和定量數據整合分析，其中藥物經濟學是最主要的方法學之一。從醫(yī)院來看，醫(yī)保支付方式改革將促使藥物經濟學在醫(yī)院藥品遴選和使用方面發(fā)揮更大作用。隨著按疾病診斷相關分組（diagnosis related groups，DRG）/按病種分值付費（diagnosis-intervention packet，DIP）改革的持續(xù)推進，醫(yī)院成本核算的方式也將發(fā)生相應變化，醫(yī)院有激勵優(yōu)化資源配置，選擇性價比更高的藥品，進而促進臨床合理用藥。

基礎胰島素憑借其良好的降糖效果、每日注射一次、依從性佳等優(yōu)點，被國內外指南或專家共識推薦為口服降糖藥血糖控制不佳后的治療起始方案［4-6］。中國基礎胰島素臨床應用指導建議中表明，德谷胰島素通過重組DNA 技術而獲得，具有獨特的作用機制，相比于甘精胰島素給藥更靈活，降糖療效更優(yōu)，適用人群也更廣泛［7］。國際多中心隨機對照臨床研究DEVOTE 和BRIGHT 結果表明，與甘精胰島素U100/U300 相比，德谷胰島素組的糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）降幅相當，但空腹血糖降幅更高［8-9］。德谷胰島素于2018 年在中國上市，并于2019 年8 月進入國家醫(yī)保報銷目錄［10］。目前，基于中國人群比對德谷胰島素與甘精胰島素U100 的藥物經濟學評價結果均提示，德谷胰島素具有更好的經濟優(yōu)勢［11-13］。甘精胰島素U300于2020 年底在中國上市，故暫無基于中國人群比對德谷胰島素與甘精胰島素U300 的藥物經濟學評價。

因此，本研究的目的是對中國2 型糖尿病患者使用德谷胰島素或甘精胰島素U300 的長期成本效果進行經濟學評價，為醫(yī)保與衛(wèi)生決策者提供參考，同時也為醫(yī)院藥物遴選與臨床合理用藥提供證據。

1 研究設計

1.1 模型概述

本研究擬基于中國衛(wèi)生體系角度，采用IQVIA CORE 糖尿病模型，模擬中國2 型糖尿病患者使用德谷胰島素或甘精胰島素U300 的長期健康產出與成本。模型可以模擬糖尿病患者接受不同治療方案后并發(fā)癥的進展情況，其主要產出指標包括生命年（life year，LY），質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）和直接醫(yī)療成本。本研究的模型時限設為30年，成本和健康結果均采用5%的年貼現(xiàn)率［14］。

IQVIA CORE 糖尿病模型是一項已發(fā)表的、經過驗證和專家評審的、計算機模擬的糖尿病模型，專為1 型或2 型糖尿病患者治療方案的臨床及經濟學結果評估而設計，可用于確定臨床優(yōu)先干預方案、優(yōu)化完善醫(yī)保報銷政策等。模型由17 個相互關聯(lián)的馬爾科夫子模型組成，包括心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、白內障、低血糖、足潰瘍/截肢、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、黃斑水腫、腎臟疾病、抑郁癥、神經病變、周圍血管病變、視網膜病變、肺水腫、非特異性死亡。子模型將疾病分為不同狀態(tài)，根據各狀態(tài)在一定時間內相互間的轉移概率模擬糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)展過程。糖尿病及其并發(fā)癥間的轉移概率主要來源于UKPDS 和Framingham心臟病研究。關于該模型的詳細方法論闡述可參見Palmer 等學者的研究［15-16］。

1.2 臨床參數

本研究中人群的基線特征數據采用CONFIRM臨床研究人群基線值［17］。CONFIRM 研究是一項基于真實世界數據的比較效果研究，旨在觀察既往沒有使用胰島素治療的2 型糖尿病患者，使用德谷胰島素或甘精胰島素U300 治療的有效性與安全性。CONFIRM 研究中滿足納排標準的有6 375 例患者，經過傾向值得分匹配（propensity-score matching，PSM）后納入分析的有4 056 例患者（1∶1 配對）?；颊呋€平均年齡為57.55 歲，男性比例52%，平均病程5 年。CONFIRM 研究中未報道的數據則采用中國人群的公開發(fā)表文獻數據。研究人群的基線人口學特征數據及主要風險因素數據見表1。

表1 模型中目標患者的基線特征與基線風險因素

藥品臨床效果也來自CONFIRM 研究。兩組患者治療180 d 后，德谷胰島素組和甘精胰島素U300 組患者的HbA1c 水平分別較基線下降1.48%和1.22%，即德谷胰島素組比甘精胰島素U300 組多下降了0.27%（95%CI：-0.51～-0.03），差異具有統(tǒng)計學意義［17］。藥品安全性數據主要包括嚴重低血糖事件發(fā)生率與非嚴重低血糖事件發(fā)生率，CONFIRM 研究結果也顯示，使用德谷胰島素前后低血糖發(fā)生率比使用甘精胰島素U300 前后低血糖發(fā)生率顯著更低，兩組間RR值為0.70（P<0.05）［17］。但CONFIRM 研究中未細分低血糖嚴重程度，本研究則通過兩組藥品的說明書中低血糖參數估算出RR 值并計算低血糖發(fā)生率［21-22］。另外，藥品臨床效果與安全性參數見表2。

表2 藥品的臨床效果與安全性參數

1.3 成本與效用值參數

本研究基于中國衛(wèi)生體系角度，成本范疇為直接醫(yī)療成本，包括降糖治療成本、糖尿病疾病管理成本，以及并發(fā)癥治療成本。德谷胰島素（3 mL：300 IU 預填充式注射筆）和甘精胰島素U300（1.5 mL：450 IU 預填充式注射筆）價格為截止至2021年第一季度的全國平均中標價。日均用藥劑量根據中國人群藥品劑量Meta 分析、臨床試驗與藥品說明書計算得到，分別為14.66 IU 與20.90 IU［21-24］。因此，兩種藥品的日費用分別為9.45 元與14.41 元。假設目標患者的用藥依從性為100%，即兩種藥品的年均費用分別為3 450.49 元與5 260.67 元。

糖尿病疾病管理成本和并發(fā)癥治療成本來自2011 年中國9 個城市20 家醫(yī)院的調查數據，并通過中國醫(yī)療消費價格指數調整到2019 年水平，見表3［18］。糖尿病相關健康狀態(tài)的效用值來自公開發(fā)表文獻［25-27］，見表4。

表3 糖尿病疾病管理成本和并發(fā)癥治療成本（元/年）［18］

表4 模型中健康狀態(tài)的效用值

1.4 分析方法

基礎分析中，兩種藥物的成本和健康產出可以用成本效果平面圖的四個象限表示，如果研究結果落在第Ⅱ或Ⅳ象限，表示研究組相對于對照組來說成本增加效果降低（第Ⅱ象限）或成本降低效果增加（第Ⅳ象限），提示研究組相對于對照組，具有絕對劣勢或絕對優(yōu)勢。此時，可以直接得出拒絕或接受研究方案的結論。如果研究結果是落在第Ⅰ象限，表示治療組比對照組的成本增加，效果也增加。這時需要通過計算增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），判斷增加的成本是否值得。本研究將2020 年中國1 倍人均GDP 作為基礎分析的閾值。

本研究還采用了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，探討研究結果的穩(wěn)健性。單因素敏感性分析的變量如下：將對照組藥品的價格分別下降10%、20 %；將研究時限分別調整為10 年、20 年；將貼現(xiàn)率分別調整為0、3.5 %、8 %。

2 研究結果

2.1 基礎分析結果

從糖尿病患者終身（30 年）模擬結果來看，與甘精胰島素U300 治療比較，患者使用德谷胰島素進行長期治療，絕大多數糖尿病并發(fā)癥的累積發(fā)病率均有所降低，見表5。因此，德谷胰島素組和甘精胰島素U300 組患者的平均生命年分別為11.802年和11.753 年，QALYs 分別為8.153 和8.077。與甘精胰島素U300 組比較，德谷胰島素組的生命年和QALYs 分別增加了0.049 年和0.076。

表5 糖尿病并發(fā)癥累積發(fā)病率的模擬結果（%）

德谷胰島素組和甘精胰島素U300 組的直接總醫(yī)療成本分別為204 600 元和228 977 元，前者比后者節(jié)約了24 377 元。兩組的成本差異主要體現(xiàn)在降糖治療成本和并發(fā)癥治療成本方面。與甘精胰島素U300 組比較，德谷胰島素組的降糖治療成本和并發(fā)癥治療成本分別降低了21 737 元和2 669 元，見表6。

表6 糖尿病患者的長期健康產出與成本

由于德谷胰島素組與甘精胰島素組相比，QALYs增加了0.076，同時直接總醫(yī)療成本降低了24 377 元，因此，德谷胰島素組為絕對優(yōu)勢方案，具有經濟性。

2.2 敏感性分析結果

單因素敏感性分析結果顯示，當調整對照組藥品價格、研究時限、貼現(xiàn)率時，德谷胰島素組相比甘精胰島素U300 組均為絕對優(yōu)勢方案，見表7。概率敏感性分析結果顯示，73.7%的散點位于成本效果平面圖的第四象限，說明在考慮了模型參數不確定性的情況下，與甘精胰島素U300 組相比，德谷胰島素組有73.7%的概率是絕對優(yōu)勢方案。概率敏感性分析結果采用增量成本-效果散點圖展示，見圖1。

表7 單因素敏感性分析結果

圖1 概率敏感性分析的散點圖

3 討論

本研究利用IQVIA CORE 糖尿病模型，模擬了中國2 型糖尿病患病使用德谷胰島素或甘精胰島素U300 的長期健康產出與成本。研究發(fā)現(xiàn)，由于德谷胰島素對HbA1c 進行了更好地控制，以及更好的安全性，使得德谷胰島素組患者的糖尿病并發(fā)癥累積發(fā)生率低于甘精胰島素U300 組。因此，從患者終身（30 年）的健康產出和成本來看，相比甘精胰島素U300 組，德谷胰島素組患者的QALYs 增加了0.076，同時直接總醫(yī)療成本降低了24 377 元，因此，德谷胰島素組為絕對優(yōu)勢方案，具有經濟性。

目前基于中國2 型糖尿病患者起始胰島素治療及基礎-餐時胰島素聯(lián)合治療患者的德谷胰島素藥物經濟學評價結果均表明，與甘精胰島素U100 相比，德谷胰島素為節(jié)約成本、提高效用的優(yōu)勢治療方案［11-13］。此外，一篇德谷胰島素的藥物經濟學系統(tǒng)評價也顯示了相似的結果。一篇基于英國衛(wèi)生體系視角關于德谷胰島素與甘精胰島素U300 的成本效果分析結果顯示，德谷胰島素比甘精胰島素U300 更具有成本效果優(yōu)勢［28］。

本研究也存在一些局限。首先，本次研究的臨床數據來自一項針對美國2 型糖尿病患者的真實世界研究。雖然研究的樣本量較大，并通過傾向得分匹配方法對混雜因素進行了較好地控制，但是，在美國患者上體現(xiàn)的藥品效果差異，是否適用于中國患者，目前沒有直接證據。對于中國2 型糖尿病患者，目前缺乏德谷胰島素與甘精胰島素U300 在真實世界中的效果數據?；凇吨袊幬锝洕鷮W評價指南2020》的推薦，如果缺乏本土患者臨床數據時，可以使用其他國家或地區(qū)的臨床效果數據［14］。其次，IQVIA CORE 糖尿病模型的不同狀態(tài)和模型轉換概率并非基于中國人群數據，其對長期糖尿病并發(fā)癥的預測，與中國糖尿病患者的臨床和流行病學特征是否存在差異，有待進一步探討。第三，本研究從中國衛(wèi)生體系的角度開展研究，模型中僅考慮了直接醫(yī)療成本，并未考慮直接非醫(yī)療成本和間接成本。今后可以從全社會角度入手開展研究，探討不同治療方案對全社會成本可能造成的影響。除此之外，隨著國家組織胰島素帶量采購工作的推進，胰島素價格發(fā)生變化后需要對藥品間經濟性進行進一步評估。

綜上，本研究基于藥品在真實世界的效果數據和中國最新的藥品價格數據，采用IQVIA CORE 糖尿病模型的長期模擬結果顯示，與使用甘精胰島素U300 比較，中國2 型糖尿病患者使用德谷胰島素可使患者獲得更長的生命年和質量調整生命年，且直接醫(yī)療成本更低，是經濟性更優(yōu)的治療方案。