馬越 朱圣文 孫蕾 管欣 陳平鈺 李洪超

摘要目的：為我國醫(yī)保目錄遴選更具經(jīng)濟(jì)性的細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1）和細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑并提高相應(yīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)質(zhì)量提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、Ovid Embase 等數(shù)據(jù)庫，收集我國已上市PD-1/PD-L1 抑制劑的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的研究，檢索時(shí)限為建庫至2020 年10 月。利用CHEERS質(zhì)量評(píng)價(jià)表評(píng)估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，系統(tǒng)分析納入文獻(xiàn)的方法學(xué)特征以及經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果。結(jié)果：共納入14 篇文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)均基于模型，且文獻(xiàn)總體質(zhì)量為中等偏高。但納入文獻(xiàn)仍存在一定不足，主要表現(xiàn)為模型設(shè)定或選取參數(shù)的原因報(bào)告不充分，以及臨床效果數(shù)據(jù)和效用值不確定性較大等。納入文獻(xiàn)僅涉及我國已上市的8 個(gè)PD-1/PD-L1 抑制劑中的3 個(gè);在與化療或靶向治療等方案比較時(shí)，有9 篇（占64.29%）結(jié)果顯示含有PD-1/PD-L1 抑制劑的治療方案不具經(jīng)濟(jì)性。結(jié)論：我國已上市的國產(chǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑經(jīng)濟(jì)性證據(jù)缺乏，進(jìn)口PD-1/PD-L1 抑制劑價(jià)格較高導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)性較差，且已有經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)在方法學(xué)應(yīng)用和參數(shù)選擇方面存在不足。制藥企業(yè)應(yīng)填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白和調(diào)整產(chǎn)品定價(jià)策略，研究者應(yīng)提高研究規(guī)范性，醫(yī)保決策部門應(yīng)提高對(duì)于經(jīng)濟(jì)性證據(jù)質(zhì)量的判斷，共同促使更具經(jīng)濟(jì)性的PD-1/PD-L1 抑制劑納入國家醫(yī)保目錄。

關(guān)鍵詞PD-1/PD-L1抑制劑;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);系統(tǒng)分析

ABSTRACT OBJECTIVE：To provide reference for the selection of more economical programmed death-1（PD-1）/programmeddeath-ligand 1（PD-L1）inhibitors for National Medical Insurance List and the quality improvement of related economic evaluation.METHODS：Retrieved from CNKI，VIP，Wanfang database，PubMed，Web of Science and Ovid Embase，economic evaluationstudies including listed PD-1/PD-L1 inhibitors of China were collected during the inception to Oct. 2020. CHEERS checklist wasused to evaluate the quality of the included literatures，and the methodological characteristics and economic evaluation results of theincluded studies were analyzed systematically. RESULTS：A total of 14 literatures were included，all of which were model-basedand with moderate or high quality. However，there were still some deficiencies in the included literatures，mainly manifesting asthe insufficient reports on the reasons for setting or selecting model parameters，as well as the great uncertainty of clinical effectdata and utility value. Only 3 of the 8 PD-1/PD-L1 inhibitors listed in China were involved in the included literatures. Comparedwith chemotherapy or targeted therapy plan，9 literatures（64.29%）showed that the therapy plan containing PD-1/PD-L1 inhibitorswas not cost-effective. CONCLUSIONS：The economic evidence of domestic PD-1/PD-L1 inhibitors is lacking，the higher price ofimported PD-1/PD-L1 inhibitors lead to poor economic performance. The existing economic evaluations has some shortcomings inmethodological application and parameter selection. Pharmaceutical enterprises should fill in the data gaps and adjust the pricingstrategy，researchers should improve the standardization of research，and medical insurance decision-making departments shouldimprove the judgment on the quality of economic evidences，so as to promote more economical drugs to be included in theNational Medical Insurance List.

KEYWORDS PD-1/PD-L1 inhibitors;Pharmacoeconomics;Systematic analysis

惡性腫瘤是對(duì)人類健康威脅較大的疾病之一，也是造成我國患病人群過早死亡的首要原因[1]。據(jù)《2018 中國腫瘤登記年報(bào)》統(tǒng)計(jì)，我國2015 年新發(fā)惡性腫瘤患者達(dá)92.3 萬例，全國發(fā)病率已從2011 年的每10 萬人口250.28 例上升至2015 年的每10 萬人口287.6 例，并且肺癌、肝癌和胃癌等的病死率居高不下[2]，為我國社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。

與常規(guī)化療和靶向治療相比，免疫治療已成為治療惡性腫瘤的突破性創(chuàng)新療法[3]，近年來受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。其中最具代表性的藥物莫過于細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）和細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑。這兩種藥物能夠通過阻斷PD-1/PD-L1 通路增強(qiáng)T細(xì)胞活性，發(fā)揮廣譜抗癌作用，顯著延長患者生存期[4-5]。然而，我國已獲批上市的PD-1/PD-L1 抑制劑價(jià)格較高，醫(yī)?；鸬挠邢扌院涂沙掷m(xù)運(yùn)行目標(biāo)迫使決策者在決定是否將這類高值藥品納入醫(yī)保時(shí)必須考慮其經(jīng)濟(jì)性。而且，我國《基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥管理暫行辦法》也已明確要求申請(qǐng)納入國家醫(yī)保目錄的藥品必須提交藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)資料[6]。因此，提高已上市PD-1/PD-L1 抑制劑的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)及經(jīng)濟(jì)性證據(jù)的質(zhì)量，對(duì)于指導(dǎo)我國醫(yī)保決策十分必要，對(duì)于優(yōu)化衛(wèi)生資源配置也有重大意義。

基于此，本研究系統(tǒng)分析我國已上市PD-1/PD-L1抑制劑的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)，探究此類藥品在我國醫(yī)藥衛(wèi)生背景下的經(jīng)濟(jì)性及現(xiàn)有經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的不足，為我國醫(yī)保目錄遴選更具經(jīng)濟(jì)性的抗腫瘤藥及提高我國PD-1/PD-L1抑制劑經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的質(zhì)量提供參考。

1 資料與方法

1.1 我國已上市PD-1/PD-L1 抑制劑及其獲批適應(yīng)證通過米內(nèi)網(wǎng)（https：//www.menet.com.cn）及國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站檢索[7]，得到我國已上市PD-1/PD-L1 抑制劑及其獲批適應(yīng)證見表1。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data） 、PubMed、Web of Science（WOS）、Ovid Embase等中英文常用數(shù)據(jù)庫，搜集我國已上市PD-1/PD-L1 抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，檢索時(shí)限為建庫到2020 年10 月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。采取主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括“pembrolizumab”“nivolumab”“cost-effectiveness”“China”等;中文檢索詞包括“帕博利珠單抗”“納武利尤單抗”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)”“中國”等。以PubMed 為例，其具體檢索策略如圖1所示。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià);②研究角度為我國全社會(huì)/醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)/醫(yī)保支付方角度;③研究藥物為我國已獲批上市的PD-1/PD-L1 抑制劑;④研究目標(biāo)人群為惡性腫瘤患者;⑤結(jié)局指標(biāo)包含成本（costs）、效果（effectiveness）和增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);②僅能檢索到摘要、不能檢索到全文的文獻(xiàn);③以綜述或意見形式發(fā)表的文獻(xiàn);④以會(huì)議報(bào)告形式發(fā)表的文獻(xiàn);⑤內(nèi)容僅為PD-1/PD-L1 抑制劑藥理或療效研究的文獻(xiàn);⑥僅對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑進(jìn)行成本測(cè)算或預(yù)算影響分析的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則與其他研究者共同討論解決。資料提取信息包括：（1）基本信息（作者、年份、研究單位、資金支持）;（2）目標(biāo)人群特征;（3）對(duì)照治療方案與劑量;（4）模型結(jié)構(gòu)與假設(shè)（應(yīng)用模型、評(píng)價(jià)方法、研究角度、循環(huán)周期、半循環(huán)校正、閾值、不確定性分析、模型驗(yàn)證）;（5）成本及健康產(chǎn)出（成本構(gòu)成、健康產(chǎn)出、成本數(shù)據(jù)來源、健康產(chǎn)出數(shù)據(jù)來源）;（6）基本分析結(jié)果（ICER、研究結(jié)論）。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（CHEERS）清單對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[8-10]。該質(zhì)量評(píng)價(jià)表有24個(gè)條目來分別評(píng)估經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告的6 個(gè)部分，包括：標(biāo)題和摘要、背景和目的、方法、結(jié)果、討論、其他（資金來源和利益沖突）。根據(jù)評(píng)價(jià)條目要求判斷文獻(xiàn)內(nèi)容是否符合標(biāo)準(zhǔn)，符合為“是”，不符合為“否”;然后將“是”的條目數(shù)量轉(zhuǎn)化為百分比，根據(jù)“是”所占百分比（即標(biāo)準(zhǔn)符合率）評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。其中，標(biāo)準(zhǔn)符合率<50%的為低質(zhì)量文獻(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)符合率為50%～<75%的為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)符合率為75%～100%的為較高質(zhì)量文獻(xiàn)[8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)826 篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入14篇針對(duì)我國已上市PD-1/PD-L1 抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)[11-24]，其中中文1 篇[12]、英文13 篇[11，13-24]。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

2.2 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 納入研究的基本信息雖然我國已獲批上市的PD-1/PD-L1 抑制劑共有8 個(gè)，但納入的文獻(xiàn)僅涉及其中3 個(gè)上市時(shí)間較早的進(jìn)口產(chǎn)品，分別為帕博利珠單抗（7篇[11，13-14，16，19，21，23]），納武立尤單抗（5 篇[12，15，17-18，24]）和阿替利珠單抗（2 篇[20，22]）。此外，納入文獻(xiàn)的研究單位均為國內(nèi)高?；蚱涓綄籴t(yī)院，且大多數(shù)的資金支持來自國家級(jí)或省級(jí)科研基金，可見研究結(jié)果利益沖突較小;在研究角度方面，醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度最多（7 篇[11-13，17，20，22-23]），其次為醫(yī)保支付者角度（6 篇[14，16，18-19，21，24]），且所有研究僅考慮直接醫(yī)療成本，故研究結(jié)果均可作為醫(yī)保決策證據(jù)。納入研究的基本信息見表2。

2.2.2 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)方法納入的14 篇文獻(xiàn)均為基于模型的、以QALYs 作為健康產(chǎn)出指標(biāo)的成本-效用分析。

并且由于惡性腫瘤為慢性病，目標(biāo)人群的成本和產(chǎn)出需要長期模擬，所以納入文獻(xiàn)的基礎(chǔ)分析均使用長期模型（13 篇應(yīng)用馬爾可夫模型[12 - 24]，1 篇應(yīng)用分區(qū)生存模型[11]），研究時(shí)限也設(shè)定為較長的10 年、20 年或終生。模型循環(huán)周期則大多根據(jù)給藥周期設(shè)定為3 周或6 周。

所有納入文獻(xiàn)均進(jìn)行了敏感性分析以探究基礎(chǔ)分析結(jié)果是否穩(wěn)健。除2 篇文獻(xiàn)只進(jìn)行了單因素敏感性分析外[20-21]，其余12 篇文獻(xiàn)同時(shí)進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析[11-19，22-24]，且分別用旋風(fēng)圖（tornadodiagram）和成本- 效果可接受曲線（cost-effectivenessacceptability curve）展示敏感性分析結(jié)果。各文獻(xiàn)中單因素敏感性分析考慮的因素主要包括PD-1/PD-L1 抑制劑的成本、患者疾病進(jìn)展后接受各治療方案的比例、后續(xù)治療成本、各健康狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率和效用值等;概率敏感性分析則是對(duì)各納入?yún)?shù)設(shè)置Beta、Gamma等經(jīng)驗(yàn)概率分布后，根據(jù)各參數(shù)概率值計(jì)算得到的。

2.2.3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)參數(shù)及來源基于模型的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)存在不確定性，其不確定性多源于參數(shù)的選取，故本研究總結(jié)了納入文獻(xiàn)的各參數(shù)及來源。

對(duì)于成本參數(shù)，所有納入文獻(xiàn)均考慮了治療用藥品成本、管理費(fèi)用和不良反應(yīng)處理成本，而且其中7 篇僅考慮了嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%或3～4 級(jí)）的處理成本[15-16，20-24]。除此之外，有8 篇文獻(xiàn)考慮了最佳支持治療或臨終治療的成本[11，13，15，17，20，22-24]，6 篇考慮了基因檢測(cè)成本[11，16，19，21-23]，3 篇考慮了臨床檢查成本[12，14-15]，3 篇考慮了隨訪和疾病監(jiān)測(cè)的成本[15-16，24]。同時(shí)，在已納入的14 篇文獻(xiàn)中，上述成本的參數(shù)來源并不單一：總體來看，最常見的來源為醫(yī)院結(jié)算數(shù)據(jù);其次為公開發(fā)表資料，包括文獻(xiàn)、報(bào)告和政府文件;還有部分藥品價(jià)格來自藥智數(shù)據(jù)、省級(jí)藥品采購平臺(tái)等網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)或由藥品生產(chǎn)企業(yè)直接提供;對(duì)于研究中涉及的未在我國內(nèi)地上市的藥品（如帕唑帕尼和伊匹單抗），其成本主要參考中國香港或英國等地區(qū)或國家的藥品價(jià)格。

對(duì)于健康產(chǎn)出參數(shù)，所有納入文獻(xiàn)均引用已發(fā)表文獻(xiàn)中的健康效用值，再以效用值計(jì)算出QALYs 作為遠(yuǎn)期健康獲益指標(biāo)。對(duì)于模型中各健康狀態(tài)的人數(shù)計(jì)算，所有納入文獻(xiàn)均將已發(fā)表臨床研究中的Kaplan-Meier（K-M）曲線作為參數(shù)來源。其中，分區(qū)生存模型以K-M曲線擬合外推直接計(jì)算各健康狀態(tài)的人數(shù);而馬爾可夫模型先以K-M曲線擬合外推后，再計(jì)算隨時(shí)間變化的各健康狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率，從而根據(jù)轉(zhuǎn)移概率計(jì)算各健康狀態(tài)的人數(shù)。但是，納入文獻(xiàn)中僅1 篇所用的效用值與K-M曲線來自同一臨床研究[11]，其余13 篇的目標(biāo)人群效用值和K-M曲線的來源不同[12-24]，使評(píng)價(jià)結(jié)果存在一定偏倚。另外，納入文獻(xiàn)中包含我國患者臨床研究的僅有3 篇[13-14，17]，由于同一疾病對(duì)于不同國家人群來說存在地域、種族等差異，無疑也會(huì)增加評(píng)價(jià)結(jié)果的不確定性。

2.2.4 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果本研究納入文獻(xiàn)全部為基于我國衛(wèi)生環(huán)境的研究，有9 篇（64.29%）的結(jié)論為PD-1/PD-L1 抑制劑對(duì)比化療或靶向治療方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤不具有經(jīng)濟(jì)性[12 - 17，20 - 22]，其余5 篇（35.71%）的結(jié)論為具有經(jīng)濟(jì)性[11，18-19，23-24]。納入研究的成本、產(chǎn)出和ICER等信息見表3。

縱向比較各文獻(xiàn)干預(yù)方案和對(duì)照方案的健康產(chǎn)出和成本可以發(fā)現(xiàn)，包含PD-1/PD-L1 抑制劑的免疫治療與傳統(tǒng)的化療或靶向治療相比，都具有更好的療效。例如Weng 等[20]對(duì)比阿替利珠單抗+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）單藥化療一線治療晚期三陰性乳腺癌（PD-L1 陽性），基礎(chǔ)分析顯示，前者的QALYs 接近后者的2 倍;即使Wu 等[24]將含有納武利尤單抗的治療方案與靶向藥物舒尼替尼相比用于一線治療晚期腎癌，前者也能在基礎(chǔ)分析中達(dá)到0.7 個(gè)QALYs的增量效果。然而，含有PD-1/PD-L1 的方案往往成本會(huì)明顯高于對(duì)照方案，使得ICER值高于甚至遠(yuǎn)超閾值。

例如韓佳杞等[12]對(duì)比納武利尤單抗與安慰劑生理鹽水用于二線治療化療失敗后進(jìn)展的胃癌時(shí)，前者的療程治療成本是后者的3 688 倍，使基礎(chǔ)分析的ICER 值達(dá)到1 700 991 美元，遠(yuǎn)高于我國3 倍人均GDP;Zhou 等[21]對(duì)比發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗與鉑類化療用于一線治療晚期和PD-L1 陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（TPS≥50%）時(shí)，前者治療總成本為95 168 美元，是后者的3 倍以上。因此，即使含有PD-1/PD-L1 抑制劑的治療方案療效更好，其過高的價(jià)格也會(huì)使評(píng)價(jià)結(jié)果表現(xiàn)為不具經(jīng)濟(jì)性，即為每增加1 個(gè)QALY所多支付的成本是不值得的。

另外，Liu 等[17]和Wan 等[18]的研究將北京市3 倍人均GDP作為閾值判斷治療方案的經(jīng)濟(jì)性。需要指出的是，全國人均GDP與北京市人均GDP水平差距巨大，所以在此閾值下比較得出的治療方案是否具有經(jīng)濟(jì)性的判斷不能直接作為證據(jù)支持國家醫(yī)保談判等全國層面的決策。若以此研究結(jié)果為證據(jù)，需要將模型中的成本參數(shù)和閾值調(diào)整到全國平均水平。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

14 篇納入文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)符合率在62.5%～83.3%之間，總體質(zhì)量為中等偏高。雖然所有文獻(xiàn)均報(bào)告了摘要、背景和目的、研究角度、成本測(cè)量、模型選擇、基礎(chǔ)分析、不確定性分析和研究結(jié)論與局限性等內(nèi)容，符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)基本框架，但多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告的細(xì)節(jié)信息有所缺失。其中，有7 篇文獻(xiàn)未說明目標(biāo)人群和亞組的具體特征[12-13，15，19，21-23]，僅有2 篇文獻(xiàn)報(bào)告了設(shè)定研究時(shí)限的原因[15，17]，所有文獻(xiàn)均未報(bào)告貼現(xiàn)率的選擇原因及來源，所有文獻(xiàn)的效果測(cè)量僅基于單個(gè)臨床試驗(yàn)，僅1 篇文獻(xiàn)對(duì)目標(biāo)人群健康效用值進(jìn)行了測(cè)量[11]，3篇文獻(xiàn)未說明價(jià)格日期和貨幣換算[12，16，22]，6 篇文獻(xiàn)未說明數(shù)據(jù)分析方法[12，16，18-19，23-24]，8 篇文獻(xiàn)未進(jìn)行異質(zhì)性分析[11，13-15，17-19，22]。

這些問題在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中較為關(guān)鍵，均會(huì)對(duì)研究結(jié)果的質(zhì)量產(chǎn)生影響，是本次納入文獻(xiàn)的主要不足之處。

納入文獻(xiàn)的CHEERS質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖3[每行對(duì)應(yīng)1 篇納入文獻(xiàn)，1～24 列代表24 個(gè)評(píng)價(jià)條目（1 為標(biāo)題，2 為摘要，3 為背景和目的，4 為目標(biāo)人群和亞組，5 為研究背景與地點(diǎn)，6 為研究角度，7 為比較方案，8 為研究時(shí)限，9 為貼現(xiàn)率，10 為健康結(jié)果的選擇，11 為效果的測(cè)量，12 為基于偏好的產(chǎn)出的測(cè)量和評(píng)估，13 為測(cè)算資源和成本，14 為貨幣、價(jià)格日期和換算，15 為模型選擇，16 為假設(shè)，17 為分析方法，18 為參數(shù)研究，19 為增量成本和產(chǎn)出，20 為不確定性分析，21 為異質(zhì)性分析，22 為研究結(jié)論、局限性、適用性、當(dāng)前知識(shí)，23 為經(jīng)費(fèi)來源，24 為利益沖突）;綠色和紅色方塊分別代表“是”和“否”]。

3 討論

3.1 我國已上市國產(chǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑經(jīng)濟(jì)性證據(jù)缺乏

本研究納入的14 篇文獻(xiàn)僅涉及帕博利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗3 個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品，而信迪利單抗和卡瑞利珠單抗等國產(chǎn)PD-1 的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)尚未發(fā)表。

可能由于目前國產(chǎn)PD-1 在國內(nèi)獲批的適應(yīng)證傾向于患者基數(shù)少的小癌種，大部分是依托單臂小樣本臨床試驗(yàn)、通過快速審評(píng)審批通道上市[25]，雖然此方式能加速藥品上市，但存在樣本量小且缺少與同類藥品頭對(duì)頭比較的局限性，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量低，不足以作為經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)所需的效果數(shù)據(jù)來源[26]。綜合本系統(tǒng)研究結(jié)果和國產(chǎn)PD-1 缺乏高質(zhì)量數(shù)據(jù)的現(xiàn)狀，筆者建議國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在PD-1/PD-L1 抑制劑獲批前及時(shí)開展頭對(duì)頭Ⅲ期臨床試驗(yàn)，或主動(dòng)搜集藥品上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，在證明藥品安全性和有效性的同時(shí)為相關(guān)經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)來源和依據(jù)，從而填補(bǔ)其經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)空白，促進(jìn)其經(jīng)濟(jì)性決策證據(jù)的產(chǎn)生。

3.2 我國已上市進(jìn)口PD-1/PD-L1 抑制劑經(jīng)濟(jì)性不佳從經(jīng)濟(jì)性結(jié)果來看，大部分經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)（9 篇）認(rèn)為我國進(jìn)口PD-1/PD-L1 抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌/腎癌/胃癌/食管癌/乳腺癌/廣泛期小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤與傳統(tǒng)化療或靶向治療相比不具經(jīng)濟(jì)性，這在2020 年國家醫(yī)保談判結(jié)果中也得以充分印證，即4 個(gè)進(jìn)口PD-1/PD-L1 抑制劑均未成功進(jìn)入國家醫(yī)保目錄[27]。根據(jù)納入文獻(xiàn)的成本信息可以看出，進(jìn)口PD-1/PD-L1 抑制劑定價(jià)過高是其根本原因。因此筆者建議，跨國醫(yī)藥企業(yè)PD-1/PD-L1 抑制劑在我國定價(jià)時(shí)，既要考慮回收研發(fā)成本，也要兼顧價(jià)格對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生體系尤其是醫(yī)保和患者的影響，可通過基于價(jià)值的定價(jià)策略或患者援助項(xiàng)目（patientassistance program，PAP）等方式，降低醫(yī)?；饓毫突颊哂盟庁?fù)擔(dān)，實(shí)現(xiàn)由非經(jīng)濟(jì)用藥方案逆轉(zhuǎn)為經(jīng)濟(jì)方案。

3.3 現(xiàn)有經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)質(zhì)量存在不足

根據(jù)文獻(xiàn)分析結(jié)果，可以看出納入文獻(xiàn)在方法學(xué)應(yīng)用和參數(shù)選擇方面存在不足。對(duì)此，筆者建議：（1）對(duì)于研究者而言，應(yīng)嚴(yán)格參照國際藥物經(jīng)濟(jì)與結(jié)果研究學(xué)會(huì)（International Society for Pharmacoeconomics andOutcomes Research，ISPOR）的研究規(guī)范和《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》等指南性文件[28-29]，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行研究設(shè)計(jì)，構(gòu)建符合PD-1/PD-L1 抑制劑用藥實(shí)際和癌癥特征的模型，選取Meta分析結(jié)果等證據(jù)等級(jí)高的參數(shù)并充分報(bào)告選取原因和對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證等，以保證研究結(jié)果可靠。（2）對(duì)于醫(yī)保部門等決策者而言，應(yīng)判斷經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)證據(jù)可能存在的不確定性，鼓勵(lì)未被納入醫(yī)保目錄的進(jìn)口PD-1/PD-L1 抑制劑和已被納入醫(yī)保目錄的國產(chǎn)PD-1 抑制劑作頭對(duì)頭比較、已被納入醫(yī)保的國產(chǎn)PD-1抑制劑在相同適應(yīng)證間作頭對(duì)頭比較，為醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整提供更多決策證據(jù);同時(shí)，探索并采用風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)機(jī)制，減少?zèng)Q策風(fēng)險(xiǎn)對(duì)醫(yī)?；鸢踩呢?fù)面影響[30]。

3.4 本研究的局限性

本研究局限性主要表現(xiàn)在兩方面：第一，雖然本研究已全面檢索文獻(xiàn)，但由于缺少國產(chǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)，可能導(dǎo)致研究結(jié)果以偏概全，故需要更多的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)加以佐證;第二，本研究納入文獻(xiàn)的質(zhì)量由CHEERS 量表進(jìn)行評(píng)判，但實(shí)際上，此量表主要評(píng)判的是文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量，而對(duì)具體的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)判不夠深入，更未包括PD-1/PD-L1 抑制劑這類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中涉及的常見技術(shù)環(huán)節(jié)，所以此量表不能完全反映納入文獻(xiàn)方法學(xué)的優(yōu)點(diǎn)和局限性。隨著時(shí)間推移，更多PD-1/PD-L1 抑制劑將在我國上市，相關(guān)經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的數(shù)量將不斷增多，筆者建議隨著研究的深入可納入包括國產(chǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑的文獻(xiàn)，更全面地進(jìn)行系統(tǒng)分析，同時(shí)對(duì)方法學(xué)的不足更深入和細(xì)致地進(jìn)行探討。

4 結(jié)語

PD-1/PD-L1 抑制劑已成為我國乃至全世界關(guān)注的創(chuàng)新生物藥，而藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是其在我國醫(yī)保準(zhǔn)入和定價(jià)的重要依據(jù)[31-32]，覆蓋PD-1 抑制劑的2020 版國家醫(yī)保目錄已于2020 年12 月28 日正式印發(fā)[27]。本文系統(tǒng)分析了我國已上市PD-1/PD-L1 抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，全面分析納入文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)方法、結(jié)果和質(zhì)量，并以此對(duì)藥企和醫(yī)保決策部門提出了建議，有助于為PD-1/PD-L1 抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)和相關(guān)決策提供參考。

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（收稿日期：2021-01-21 修回日期：2021-05-12）

（編輯：劉明偉）