亓亮　陳熙　張子怡　肖林霞

摘? 要：藥物化學(xué)是高職藥學(xué)專業(yè)開設(shè)的專業(yè)課程，課程理論知識涵蓋范圍廣，專業(yè)性強(qiáng)，學(xué)生學(xué)習(xí)難度大，配合度低。該文從教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)實踐與考核方式這3個方面對課程進(jìn)行教學(xué)實踐探索，采用教學(xué)做一體化、案例教學(xué)、實踐操作等教學(xué)方法，探索新的考核方式，有效提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和配合程度，進(jìn)一步提升了教學(xué)質(zhì)量，以期為業(yè)界提供參考。

關(guān)鍵詞：藥物化學(xué)? ?高職? ?教學(xué)實踐? ?教學(xué)質(zhì)量

中圖分類號：G642? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1672-3791（2021）09（b）-0151-05

Exploration of the Teaching Practice of Medicinal Chemistry Course under the Background of "Production， Study and Research" Collaborative Education

QI Liang? CHEN Xi? ZHANG Ziyi? XIAO Linxia*

（Jiangsu Vocational College of Medicine， Yancheng， Jiangsu Province， 224005 China）

Abstract： Medicinal Chemistry is a professional course offered by pharmacy majors in higher vocational colleges. The theoretical knowledge of the course covers a wide range and is highly professional， so it is difficult for students to learn and the degree of cooperation is low. This article explores the teaching practice of the course from the three aspects of teaching content， teaching practice and assessment methods. It explores new assessment methods by using teaching integration， case teaching and practical operation， so as to improve students' learning interest and cooperation and improve teaching quality.

Key Words： Medicinal chemistry; Higher vocational education; Teaching practice; Teaching quality

“藥物化學(xué)”是利用化學(xué)的概念和方法發(fā)現(xiàn)確證和開發(fā)藥物，從分子水平上研究藥物在體內(nèi)的作用方式和作用機(jī)理的一門學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的專業(yè)課程。隨著國際化進(jìn)程日益加快，我國藥物化學(xué)相關(guān)企業(yè)從原料藥加工型企業(yè)轉(zhuǎn)變?yōu)樽灾髌放苿?chuàng)新型企業(yè)，從跟做仿制藥到率先研發(fā)全新藥物骨架、全新靶點的一類新藥，制藥企業(yè)已經(jīng)全面與國際市場接軌[1]。在此背景下，我國制藥產(chǎn)業(yè)不僅需要大量普通的勞動密集型人才，更需要有自主開拓精神和創(chuàng)業(yè)能力的新型高端制藥人才，形成擁有自主知識產(chǎn)權(quán)、高附加值的藥物品牌。變革人才培養(yǎng)方案、供應(yīng)和使用機(jī)制，可能是解決這一問題的關(guān)鍵[2-3]。因此，根據(jù)藥物產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整需要，培養(yǎng)對口的藥學(xué)人才，是我國藥學(xué)發(fā)展實現(xiàn)突破的根本保障。

在國家倡導(dǎo)的產(chǎn)學(xué)研背景下，不同層次的本科院校根據(jù)自身情況，設(shè)置了不同形式的人才培養(yǎng)方案。由于歷史問題，我國目前的藥物化學(xué)辦學(xué)層次模糊、職能重復(fù)，致使在產(chǎn)學(xué)研型藥物化學(xué)人才在培養(yǎng)方面，大多數(shù)職業(yè)院校仍然處于摸索嘗試階段，改革方向不明。因此，根據(jù)我國職業(yè)教育的發(fā)展方向和制藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的需要，進(jìn)一步明確藥學(xué)專業(yè)學(xué)生藥物化學(xué)教育的發(fā)展方向，構(gòu)建“產(chǎn)學(xué)研”的藥物化學(xué)人才培養(yǎng)模式顯得非常重要。

高等職業(yè)教育應(yīng)注重學(xué)生實踐能力的培養(yǎng)，尤其是重點培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)與就業(yè)擇業(yè)能力。因此，“產(chǎn)教融合、校企一體”已成為一條新的高職教育發(fā)展之路，也將成為高職教育的一個鮮明特色。目前，江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院已經(jīng)成功獲批“江蘇省藥物一致性評價工程研究中心”，該平臺的建設(shè)將有助于增強(qiáng)服務(wù)地方經(jīng)濟(jì)、加速融入長三角產(chǎn)業(yè)鏈的能力。尤為重要的是依托該平臺，該校與南京菲力康生物醫(yī)藥有限公司建立了課題合作關(guān)系，雙方共同建設(shè)“校企實驗室”，利于學(xué)生直接與企業(yè)接觸，為學(xué)生提供了良好的生產(chǎn)實踐基地。依托“江蘇省藥物一致性評價工程研究中心”和“校企實驗室”積極與企業(yè)開展合作，有助于推進(jìn)該校藥物化學(xué)專業(yè)教學(xué)模式與人才培養(yǎng)模式的創(chuàng)新改革。

1? 整合教學(xué)內(nèi)容，注重教學(xué)實踐

江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院在一年級下學(xué)期開展《有機(jī)化學(xué)》的系統(tǒng)教學(xué)，學(xué)生已經(jīng)具備了初步的有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)知識，但是《藥物化學(xué)》是有機(jī)化學(xué)知識的進(jìn)一步拓展和應(yīng)用，從學(xué)生具體的學(xué)情出發(fā)，該課程教師將實踐項目與教學(xué)內(nèi)容進(jìn)行了調(diào)整，簡化了藥物化學(xué)中理論性強(qiáng)的知識點，以減少課程教學(xué)中的難點。

根據(jù)市場調(diào)研和市場藥物需求狀況，每章著重挑選3～5個重點藥物進(jìn)行詳細(xì)講解，將重點講解的藥物與教學(xué)實踐進(jìn)行整合重組，冷門藥物進(jìn)行簡單介紹。例如：循環(huán)系統(tǒng)藥物章節(jié)，教師選取抗血壓類藥物為教學(xué)重點，詳細(xì)介紹卡托普利、替米沙坦、氫氯噻嗪等常見抗高血壓藥物，而纈沙坦、依那普利、呋塞米等藥物進(jìn)行簡單介紹，以減少學(xué)生學(xué)習(xí)壓力。

2? 革新教學(xué)方法，增設(shè)實踐教學(xué)

考慮到藥物化學(xué)課程實驗課程較少，導(dǎo)致學(xué)生對所學(xué)知識主要停留在書本層面，缺乏詳細(xì)深入認(rèn)識的問題。針對上述問題，該院藥物化學(xué)課程進(jìn)行試探性改革，安排了一半的時間進(jìn)行實踐教學(xué)，將書本知識與企業(yè)課題進(jìn)行深入融合，保證學(xué)生對常規(guī)的藥物化學(xué)操作有一定的認(rèn)識，同時培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)與就業(yè)擇業(yè)能力。

2.1 教學(xué)做一體化

教師教學(xué)內(nèi)容與學(xué)生學(xué)、做結(jié)合在一起進(jìn)行一體化教學(xué)，不僅可以將理論知識與學(xué)情有機(jī)結(jié)合，還可以有效提高學(xué)生的實驗操作技巧，增加學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情，因此特別適用于藥物化學(xué)這類實踐性強(qiáng)的課程教學(xué)。在該課程的教學(xué)中，教師合理利用書本知識與企業(yè)生產(chǎn)具體實踐，設(shè)計教學(xué)實踐環(huán)節(jié)。例如：抗高血壓藥物替米沙坦，是目前市場上銷售份額較大的藥物，南京菲力康生物醫(yī)藥科技有限公司與該院進(jìn)行橫向課題合作，進(jìn)行替米沙坦關(guān)鍵中間體3-甲基-4硝基苯甲酸的工藝研究，相關(guān)教師結(jié)合課本知識設(shè)計了教學(xué)實踐環(huán)節(jié)，在課堂上根據(jù)學(xué)生的有機(jī)化學(xué)知識，簡單講解替米沙坦的基本合成路線[4-6]，拆解出關(guān)鍵中間體3-甲基-4-硝基苯甲酸和合成原料，詳情見圖1。

根據(jù)藥物化學(xué)中出現(xiàn)的具體藥物，教師進(jìn)行教學(xué)實踐設(shè)計，向?qū)W生進(jìn)行實驗講解，然后利用4個課時進(jìn)行合成實踐。

2.2 案例法教學(xué)

2.2.1 替米沙坦合成教學(xué)實踐

利用替米沙坦的案例進(jìn)行具體實踐教學(xué)，該教學(xué)方法有助于激發(fā)學(xué)生的藥物化學(xué)學(xué)習(xí)興趣，增強(qiáng)學(xué)生的動手能力，活躍課堂氣氛，因此該課程教師通過案例法教學(xué)，以企業(yè)具體生產(chǎn)需求為切入點，系統(tǒng)介紹相關(guān)理論知識，給學(xué)生留下了深刻的記憶。在具體教學(xué)實踐中教師做了如下安排：將學(xué)生隨機(jī)分為6個小組，每小組由4～6名學(xué)生和1位實驗老師組成，首先老師進(jìn)行實驗演示，并且進(jìn)行實驗細(xì)節(jié)的詳細(xì)講解，然后學(xué)生進(jìn)行實驗操作，詳情見圖2。

具體實驗操作：在250 mL三口燒瓶中加入3.7 g 2，4-二甲基硝基苯，0.4 g催化劑，120 mL水，升溫至95 ℃，分批加入8.5 g KMnO4，攪拌反應(yīng)1 h，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH值至3，析出沉淀，過濾后得到3-甲基-4-硝基苯甲酸。

2.2.2 沙坦聯(lián)苯合成教學(xué)實踐

沙坦聯(lián)苯是沙坦類藥物的關(guān)鍵中間體，目前，多家企業(yè)具有沙坦聯(lián)苯的生產(chǎn)線路，讓學(xué)生提前了解企業(yè)需求有助于提高學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，為此老師設(shè)計了沙坦聯(lián)苯合成實驗，具體見圖3。

具體操作：在4.2 mmol的4-甲基苯硼酸，4 mmol的鄰氯苯腈，8 mmol碳酸鉀，12 mL水和12 mL聚乙二醇400，加入2 mol%的氯化鈀，反應(yīng)4 h，反應(yīng)結(jié)束后加入4 mL飽和食鹽水，然后加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，倒入100 mL分液漏斗中，搖晃萃取，靜置1 min，將上層有機(jī)溶劑保留，下層的水繼續(xù)加入到分液漏斗中，再次加入乙酸乙酯萃取，重復(fù)操作3次，將所有的乙酸乙酯收集到三口瓶中，加入無水硫酸鈉干燥。準(zhǔn)備濾紙和抽濾瓶，將抽濾瓶連接到真空水泵上，然后將三口瓶中的有機(jī)溶劑倒入放有濾紙的漏斗上，過濾無水硫酸鈉，收集濾液。將濾液旋干，然后用稀鹽酸調(diào)pH=2，加入乙酸乙酯，靜置分層，有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌2次，用分液漏斗靜置分液，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，然后進(jìn)行過濾，將濾液再次旋干，得到沙坦聯(lián)苯粗產(chǎn)品。向粗產(chǎn)品中加入無水乙醇，加熱至80 ℃，冷卻到室溫，會緩慢析出白色固體沙坦聯(lián)苯，過濾白色固體，濾液再次旋干，得到淡黃色產(chǎn)品，再加入石油醚進(jìn)行洗滌，分出底層少量的黃色油狀物，剩余石油醚旋干后得到白色固體沙坦聯(lián)苯，該方法的總收率達(dá)到60%。

2.2.3 抗病毒藥阿德福韋酯的合成教學(xué)實踐

世界權(quán)威藥物阿德福韋酯是的抗乙肝病毒的重要藥物之一，具有廣譜抗病毒作用，例如乙型肝炎病毒（HBV）、人體免疫缺陷病毒（HIV）和皰疹病毒等。在治療乙型肝炎病毒方面，阿德福韋酯相比與其他抗病毒藥物，具有對臨床上所有的乙型肝炎病毒均有效的特點，對阿德福韋抗藥的變異株目前還沒有被發(fā)現(xiàn)，因此實現(xiàn)阿德福韋酯的高效合成，具有很大的臨床應(yīng)用價值，目前主要以9-[2-（二乙基磷酰甲氧基）乙基]腺嘌呤為起始原料設(shè)計合成路線[7]。

目前，多數(shù)企業(yè)都希望以最低的生產(chǎn)成本，收到高的產(chǎn)率和純度，因此該專業(yè)根據(jù)企業(yè)的需求，開展了學(xué)生的操作合成能力實踐教學(xué)。該校相關(guān)人員向企業(yè)咨詢以后得到了企業(yè)的技術(shù)支持，按照企業(yè)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了實驗設(shè)計（見圖4）。該工藝中涉及的主要原材料和反應(yīng)試劑獲取途徑多，酯化以后的副產(chǎn)物，三甲基氯硅烷可以被回收，充當(dāng)下次反應(yīng)所需的原料進(jìn)行循環(huán)使用，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)操作簡便，利用連續(xù)萃取技術(shù)，避免進(jìn)行柱層析，合成制備的產(chǎn)品純度高。學(xué)生如果能夠掌握此工藝，將提高合成技能，節(jié)約社會培訓(xùn)成本，為工作積累了寶貴的合成經(jīng)驗。

第一步：?；肮柰榛磻?yīng)。向100 mL雙口反應(yīng)瓶中依此加入二氯甲烷40 g、9-[2-（二乙基磷酰甲氧基）乙基]腺嘌呤6 g、三甲基氯硅烷14 g，溫度控制在5 ℃～10 ℃之間，滴加三乙胺2 g，然后反應(yīng)30 min，再緩慢加入醋酐10 g，保持溫度不變，反應(yīng)1 h，隨后將反應(yīng)溫度升至50 ℃，讓溶劑處于回流狀態(tài)，反應(yīng)3 h，終止反應(yīng)，得到酰化產(chǎn)物。

第二步：酯化反應(yīng)。取100 mL雙口反應(yīng)瓶，加入第一步的?；a(chǎn)物，然后加入溶劑N-甲基吡咯烷酮10 mL溶解?；a(chǎn)物，然后緩慢加入三乙胺3.5 mL，室溫下滴加特戊酸氯甲酯6 g，將反應(yīng)溫度控制在50 ℃～60 ℃之間，反應(yīng)3 h，緩慢降至室溫后，加入乙酸乙酯50 mL進(jìn)行稀釋，加水20 mL，磁力攪拌10 min，靜止10 min，用分液漏斗進(jìn)行分液，除去水層，乙酸乙酯層收集，然后加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾后濃縮即得到酯化產(chǎn)物。

第三步：水解反應(yīng)。向雙口反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃溶液40 mL，溶解酯化產(chǎn)物，然后加入水10 mL，將反應(yīng)溫度控制在5 ℃～10 ℃，緩慢加入30%的雙氧水15 mL，然后加入0.5 mol/L 的氫氧化鋰溶液15 mL，保持反應(yīng)溫度不變，反應(yīng)30 min，控制pH為8，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)30 min。將溫度升高到30 ℃，繼續(xù)反應(yīng)2 h。滴加50%亞硫酸鈉溶液10 mL，加入乙酸乙酯40 mL萃取，攪拌30 min，靜止30 min，用分液漏斗除去水層，乙酸乙酯層收集，冷卻降溫，析出產(chǎn)物即為阿德福韋酯。

企業(yè)提供的這項工藝反應(yīng)原料、反應(yīng)試劑簡單易得，酯化反應(yīng)所產(chǎn)生的副產(chǎn)物三甲基氯硅烷可以循環(huán)使用，節(jié)約了生產(chǎn)成本。工藝整體反應(yīng)條件溫和，操作簡便，充分發(fā)揮連續(xù)萃取的技術(shù)優(yōu)勢，避免使用柱層析分離，產(chǎn)品純度高，市場競爭力強(qiáng)。學(xué)生如果能夠熟悉、掌握合成技術(shù)，將有利于提高自身擇業(yè)優(yōu)勢。

2.2.4 中樞興奮藥顏色洛貝林的制備實踐

鹽酸洛貝林稱為山梗菜堿鹽酸鹽，別名為祛痰堿、北美山梗菜堿、半邊蓮堿等，為中樞興奮藥，具有藥效作用時間短，使用劑量安全范圍大，副作用驚厥現(xiàn)象少等特點?；瘜W(xué)名為1-甲基-2（β-羥基-β-苯基乙基）-6-苯甲酰甲基哌啶鹽酸鹽。它主要的臨床用途為新生兒窒息，吸入麻醉藥及一氧化碳中毒引起的呼吸抑制以及肺炎、白喉等傳染病引起的呼吸衰竭等癥狀[8]。作用時效短暫，藥效僅僅維持?jǐn)?shù)分鐘，其安全范圍大，副作用少，目前仍應(yīng)用于臨床。

苯甲酰乙酸鉀是合成洛貝林的重要中間體，多數(shù)藥企都有此藥物的中間體生產(chǎn)線，根據(jù)市場調(diào)查和企業(yè)咨詢，筆者獲取了相關(guān)中間體的市場需求和合成技術(shù)路線，依此為依據(jù)設(shè)計學(xué)生實驗（見圖5），讓學(xué)生了解企業(yè)的最新動態(tài)，了解市場技術(shù)和應(yīng)用前景。

第一步：?；磻?yīng)。具體實驗操作步驟和實驗反應(yīng)現(xiàn)象：在250 mL四口瓶中加入50 mL氫氧化鈉溶液（14%），冰浴降溫，將反應(yīng)溫度控制在12 ℃～19 ℃之間，然后緩慢滴加乙酰乙酸乙酯8 mL，此時反應(yīng)瓶中出現(xiàn)白色膏狀物，接著滴加10 mL苯甲酰氯，再加入50 mL氫氧化鈉溶液，整個反應(yīng)體系為黃色混濁狀，保持溫度不變，攪拌30 min，溶液顏色變?yōu)闇\黃色混濁液體，將反應(yīng)溫度升高至28 ℃，加入7 mL氨水和7 mL飽和氯化銨溶液，淺黃色反應(yīng)液中迅速產(chǎn)生大量的均勻小油珠，此時將反應(yīng)溫度升至38 ℃～43 ℃，繼續(xù)攪拌10 min，隨著反應(yīng)的不斷進(jìn)行，反應(yīng)液中油珠的數(shù)量不斷地變多?？刂品磻?yīng)溫度，將反應(yīng)溫度降低至20 ℃，反應(yīng)靜置3 h，此時油珠會逐漸聚集到反應(yīng)瓶的瓶底，顏色變?yōu)槌赛S色。將反應(yīng)全部倒入分液漏斗中，靜置后，液面呈現(xiàn)出水相和油相，上層水相整體為淺黃色，液面上附著有少量的油珠，油相沉在下層，油相顏色為橙黃色，將油相分離，即得苯甲酰乙酸乙酯。

第二步：水解反應(yīng)。具體操作流程與反應(yīng)現(xiàn)象：將第一步反應(yīng)合成得到的苯甲酰乙酸乙酯全部加入到60 mL氫氧化鉀溶液中，冰浴降溫，反應(yīng)溫度控制在0 ℃～5 ℃之間，攪拌30 min，0 ℃放置冰箱，抽濾，濾餅為橙黃色成團(tuán)粘油，濾液為澄清的黃色液體，即苯甲酰乙酸鉀，收率為80%。

苯甲酰乙酸鉀的合成操作簡便、收率高，適合充當(dāng)學(xué)生實驗在學(xué)校里開展，不僅可以豐富學(xué)生的視野范圍，同時還能提高學(xué)生的動手熱情，提升教學(xué)質(zhì)量。

3? 變換考察方式，增強(qiáng)考核靈活性

目前，藥物化學(xué)的常規(guī)考核方式是筆試，但它僅僅體現(xiàn)的是學(xué)生對書本理論知識的掌握情況，不適合評價學(xué)生整體的學(xué)習(xí)效果，缺乏客觀性和全面性。為此，筆者嘗試將考核方式進(jìn)行變換，采取過程考核方式對學(xué)生進(jìn)行整體考核[9]。

3.1 小組課后作業(yè)考核

該部分考核結(jié)果占總成績的30%，教師將學(xué)生分為6個小組，由小組的成員進(jìn)行自覺分工，完成教師布置的課后任務(wù)，最終教師將小組分工情況、作業(yè)完成情況和學(xué)習(xí)心得進(jìn)行匯總。教師將所有小組的課后作業(yè)進(jìn)行縱向?qū)Ρ?，各小組互相打分，確定每組的作業(yè)成績。

3.2 教學(xué)做一體化考核

該部分占總成績的20%，成績主要由學(xué)生對于案例的理解和課堂表現(xiàn)決定。

3.3 操作實踐考核

該部分占總成績的50%，成績主要由學(xué)生在案例具體操作中的動手能力決定。具體評分細(xì)則如下：以案例教學(xué)中3-甲基-4-硝基苯甲酸為例，如果實驗操作過程中，教師最終產(chǎn)物的收率為80%，則以此為標(biāo)準(zhǔn)對學(xué)生進(jìn)行考核;若學(xué)生操作后所得產(chǎn)物收率為70%，則學(xué)生的操作成績?yōu)?7.5（學(xué)生操作收率/80%×100）;若學(xué)生操作所得產(chǎn)物收率為40%，則學(xué)生操作成績?yōu)?0分。將考核成績與具體的實驗操作結(jié)果相聯(lián)系。

4? 教學(xué)反思

藥物化學(xué)是一門將有機(jī)化學(xué)與藥物合成相結(jié)合的課程，講究合成藝術(shù)和設(shè)計靈感。筆者在教學(xué)實踐中發(fā)現(xiàn)，將書本理論知識與企業(yè)生產(chǎn)實踐結(jié)合以后，可以顯著提高學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性[10]，學(xué)生更加愿意去思考、構(gòu)思、組織、溝通和準(zhǔn)備實踐，課堂氛圍變得更加活躍，學(xué)生的課程配合程度較以往明顯提高。通過筆者的教學(xué)嘗試，逐步形成了一種讓學(xué)生接受并愿意主動配合的教學(xué)方法。

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基金項目：博士啟動基金（項目編號：20186104）;江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院校本教育教學(xué)研究課題（項目編號：Q20210 1）;大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目。

作者簡介：亓亮（1987—），男，博士，講師，研究方向為藥學(xué)教育。

通信作者：肖林霞（1990—），女，博士，講師，研究方向為藥學(xué)教育，E-mail：xiaolinxiaxlx@126.com。