向仕友,張金紅,舒孟仙,曹洪波,龔年金

(恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種慢性間質(zhì)性肺疾病，其病變僅局限于肺部，臨床以彌漫性肺泡慢性炎性反應(yīng)及持續(xù)性間質(zhì)纖維化為典型病理特征，可引起肺功能損害和呼吸困難，若未得到有效控制，可影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命[1]。目前臨床對其病因及病機(jī)尚未完全明確，且尚無特效治療方案，多采用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物治療，但僅能改善癥狀，肺功能仍持續(xù)性受損，遠(yuǎn)期生活質(zhì)量無法得到有效改善。目前中醫(yī)應(yīng)用于肺間質(zhì)纖維化的研究日益增多，且取得一定療效。中醫(yī)認(rèn)為氣虛血瘀是IPF基本病機(jī)，氣陰虧虛、因虛致瘀、瘀血痹阻肺絡(luò)是其發(fā)病機(jī)制，因此臨床治療該病應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、活血散結(jié)為基本治法[2]。本研究對55例IPF患者輔以自擬益氣活血散結(jié)湯治療，并與采用單純西藥治療者進(jìn)行對照，旨在評估中西醫(yī)結(jié)合療法治療IPF患者的效果，為探究中藥治療IPF提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①參照《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，且結(jié)果臨床表現(xiàn)、經(jīng)胸部高分辨率CT、肺功能檢查確診；②符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中氣虛血瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見：咳嗽無力，氣短喘息，胸痛胸悶，痰少，倦怠乏力，唇甲發(fā)紺，舌質(zhì)暗紅有瘀斑，苔薄白，脈沉細(xì)或弦滑；③臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、發(fā)紺，且呈進(jìn)行性加重，干咳，伴有杵狀指(趾)，消瘦、乏力、食欲不振，雙肺中下部Velcro啰音；④胸部高分辨率CT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變；⑤肺功能檢查提示存在限制性通氣功能障礙和(或)換氣障礙；⑥病情穩(wěn)定，無急性加重；⑦病程6～12個月；⑧年齡40～75歲；⑨患者均對本次臨床試驗(yàn)知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有主要臟器嚴(yán)重功能障礙、血液系統(tǒng)疾病及免疫系統(tǒng)疾病者；伴有肺源性心臟病、急慢性感染者；②肺結(jié)核、肺部惡性腫瘤、急性間質(zhì)性肺炎、晚期IPF、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等其他肺部疾病者；③其他病因所致的呼吸困難、干咳等呼吸系統(tǒng)疾病者；④正處于妊娠期的女性及哺乳期女性；⑤因藥物毒性作用、特殊職業(yè)環(huán)境接觸史、結(jié)締組織病等已知病因的間質(zhì)性肺病者；⑥過敏體質(zhì)及對本研究藥物過敏者；⑦近期接受其他IPF治療者。

1.3一般資料 選擇恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院肺科2017年7月—2019年6月收治的110例IPF患者，按照隨機(jī)平行分組法分為2組：觀察組55例，男35例，女20例；年齡40～71(47.3±2.4)歲；病程6～11(8.3±1.6)個月。對照組55例，男31例，女24例；年齡42～75(49.6±2.6)歲；病程7～12(8.5±1.3)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.4治療方法 2組入院后均給予吸氧、抗感染、平喘等基礎(chǔ)治療。

1.4.1對照組 給予西藥綜合治療：吡非尼酮膠囊(北京康蒂尼藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133376，規(guī)格：100 mg/粒)200 mg/次，3次/d，溫水餐后口服，連續(xù)治療16周；醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg/片)0.5 mg/(kg·d)口服，按此劑量連用4周后，減量至0.25 mg/(kg·d)，并連用8周，于第13周時，調(diào)整劑量至0.125 mg/(kg·d)維持治療?？偗煶虨?個月。

1.4.2觀察組 在對照組給藥方案基礎(chǔ)上輔以自擬益氣活血散結(jié)湯治療，組方為黃芪、北沙參各20 g，生地黃、三棱、當(dāng)歸、莪術(shù)、瓜蔞皮、川芎各15 g，麥冬、浙貝母、桃仁、五味子、丹參、石葦、陳皮各12 g，法半夏、黃芩、地龍各10 g，炙甘草5 g。治療過程中適當(dāng)辨證加減。水煎服，1劑/d，分3次溫服，于餐后0.5 h口服。療程為4個月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 參考《特發(fā)性肺纖維化診斷臨床指南》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定療效，顯效：咳嗽等癥狀明顯改善，活動后輕微氣喘，用力肺活量(FVC)上升≥10%，肺一氧化碳彌散量(DLCO)上升≥15%，HRCT肺間質(zhì)病變減輕，非吸氧狀態(tài)下的氧分壓[p(O2)]上升≥4.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；有效：癥狀有所緩解，活動后明顯氣喘，F(xiàn)VC上升<10%，DLCO上升<15%，HRCT肺間質(zhì)病變無改變，非吸氧狀態(tài)下p(O2)上升<4.0 mmHg；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2肺功能指標(biāo) 2組于治療前后采用日本MINATO美能AS-507肺功能儀檢測肺功能指標(biāo)，包括FVC、1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、DLCO、最大呼氣流量(PEF)。

1.5.3中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]評定中醫(yī)癥狀積分，主癥為咳嗽、氣短、喘息、咳痰，次癥為乏力、發(fā)紺，主癥按輕中重計分分別為2，4，6分，次癥按輕中重計分分別為1，2，3分，總計分10～30分。

1.5.4生活質(zhì)量評分 采用圣喬治呼吸疾病問卷(SGRQ)評定生活質(zhì)量[7]，該問卷共3個帷幕50道問題，包括呼吸癥狀、活動受限、疾病影響，采用加權(quán)平均方法計分，經(jīng)處理后得出最后分值，總得分0～100分，得分越低，提示疾病對生活的影響越低，生活質(zhì)量越好。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 通過SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析各組數(shù)據(jù)，2組計數(shù)資料以例(%)表示，比較均用2檢驗(yàn)；2組計量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床治療效果比較 治療4個月后，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后各肺功能指標(biāo)比較 治療前2組患者FVC、FEV1/FVC、DLCO及PEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，治療后2組各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且與同期對照組比較觀察組改善更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 2組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后各肺功能指標(biāo)比較

組別例數(shù)DLCO/[mL/(min·mmHg)]治療前治療4個月后tPPEF/(L/s)治療前治療4個月后tP觀察組5512.82±1.7518.09±1.479.692<0.053.51±0.284.81±0.239.025<0.05對照組5512.47±1.8615.14±1.286.540<0.053.52±0.254.20±0.267.337<0.05t0.5175.8170.4116.305P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.32組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前2組患者中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組中醫(yī)癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.42組治療前后生活質(zhì)量SGRQ評分比較 治療前2組患者SGRQ各項(xiàng)評分及總分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05);治療后2組各項(xiàng)評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后SGRQ評分比較分)

組別例數(shù)疾病影響治療前治療4個月后tP總分治療前治療4個月后tP觀察組5548.36±2.3733.02±2.1614.842<0.0560.36±2.0242.69±2.7612.592<0.05對照組5547.61±2.5840.87±2.418.028<0.0561.28±2.1753.08±2.397.639<0.05t0.9028.8240.8028.635P>0.05<0.05>0.05<0.05

3 討 論

IPF是一種呼吸系統(tǒng)難治性疾病，也是一種呼吸系統(tǒng)致死性疾病，有調(diào)查研究報道，IPF起病隱匿，且是不可逆性疾病，自診斷到死亡的中位生存期僅有2～3年[8]。該病初期階段以炎性細(xì)胞浸潤為主，可通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)釋放大量自由基及各種細(xì)胞因子參與肺間質(zhì)纖維化形成，臨床多以激素、免疫抑制劑等藥物治療，以發(fā)揮抗炎、抗免疫損傷作用。這些治療措施有助于改善癥狀，但對IPF患者肺功能及生活質(zhì)量并無明顯改善作用，隨著病程延長，患者肺功能會出現(xiàn)漸進(jìn)性下降，對生活質(zhì)量也造成不良影響[9]。因此如何控制IPF癥狀、改善肺功能、提高生活質(zhì)量則成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)研究課題。

IPF屬于中醫(yī)學(xué)“肺痹”“肺痿”“喘證”等范疇，該病早期呈本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，肺氣虧虛，正氣不足，氣虛則無力推動血液運(yùn)行，加之久虛致瘀，久病入絡(luò)，瘀血阻痹肺絡(luò)而發(fā)病。隨著病情進(jìn)展可使絡(luò)虛不榮，以致肺痿不用。在發(fā)病過程中，本虛可導(dǎo)致標(biāo)實(shí)，標(biāo)實(shí)又會進(jìn)一步加重氣虛，形成惡性循環(huán)，使病程遷延纏綿[10-12]。針對該癥氣虛血瘀的核心病機(jī)，臨床應(yīng)以益氣養(yǎng)陰為本，以扶助正氣，并兼以活血散結(jié)、化瘀祛邪，以達(dá)到扶正祛邪的目的。本研究觀察組患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用自擬益氣活血散結(jié)湯治療，組方中北沙參、黃芪為君藥，可補(bǔ)益肺氣，扶正益氣，氣旺則血瘀自化；生地黃、丹參、當(dāng)歸、桃仁、莪術(shù)、三棱共為臣藥，可活血化瘀，破血散結(jié)，活絡(luò)通痹，使瘀血去，新血生，血生又能助氣旺，繼而有助于君藥提高益氣之效；浙貝母、瓜蔞皮、石葦、陳皮可健脾化痰，清熱散結(jié)；地龍通絡(luò)平喘，黃芩清瀉肺熱，法半夏燥濕化痰，五味子、麥冬斂肺滋陰，消已生之痰，川芎是血中氣藥，可活血行氣，有助于通行血脈，行氣化滯，上述諸藥共為佐藥；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方虛實(shí)并治，攻補(bǔ)兼施，共奏益氣活血、散結(jié)化瘀、止咳平喘之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪、北沙參具有較強(qiáng)的抗氧化活性，可清除氧自由基，抑制氧自由基所致的生物膜過氧化損傷，且還可抑制炎癥因子分泌，抑制血管過度增生[13-14]；麥冬、五味子能提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，提高人γ-干擾素含量，對抗纖維化因子TGF-β1，調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞平衡所致的肺纖維化[15-16]；當(dāng)歸、桃仁可穩(wěn)定肺泡膨脹，保護(hù)肺泡上皮組織，增加肺泡表面活性物質(zhì)，減輕急性肺損傷程度，改善肺通氣和換氣功能，緩解呼吸困難[17-18]。丹參、莪術(shù)等活血祛瘀散結(jié)之藥，可降低全血黏度，提高紅細(xì)胞變形能力，預(yù)防血小板聚集，改善肺部微循環(huán)[19]；且可促進(jìn)肺管平滑肌細(xì)胞增生，抑制肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，抑制肺間質(zhì)增生，發(fā)揮抗纖維化的作用，以改善缺氧癥狀，緩解患者因低氧血癥所致的進(jìn)行性呼吸困難[20-21]。

據(jù)支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)臨床研究證實(shí)，SGRQ量表對評估呼吸系統(tǒng)疾病患者生活質(zhì)量與肺功能、臨床癥狀相關(guān)性具有良好的可行性，其信度、效度、敏感性均較高[22]?？人?、呼吸困難癥狀及肺功能呈限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙是IPF典型特征，因此通過評估癥狀變化及肺功能檢測可反映IPF患者病情變化和治療效果[23-24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總療效率、各肺功能指標(biāo)均高于對照組，且其中醫(yī)癥狀積分及SGRQ評分均低于對照組。提示相較于常規(guī)西醫(yī)對癥治療，加以中醫(yī)治療有助于提高療效，減輕相關(guān)呼吸癥狀，且可提高肺功能各指標(biāo)，改善患者生活質(zhì)量。

綜上所述，對IPF患者輔以自擬益氣活血散結(jié)湯治療的效果更為確切，有助于緩解癥狀，改善肺通氣功能，減輕疾病對患者生活質(zhì)量的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。