師小萌,王月美,邊 莉,張立欣,白艷秋

(石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

過敏性紫癜是一種以免疫復(fù)合物介導(dǎo)所致的全身廣泛性、無菌性、壞死性小血管變態(tài)反應(yīng)為主要病理基礎(chǔ)的免疫性疾病，可并發(fā)過敏性紫癜性腎炎，該繼發(fā)癥發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，且其腎臟病理改變及臨床表現(xiàn)不一，并具有反復(fù)發(fā)作、難以速愈等特點，隨著病情進(jìn)展，嚴(yán)重者甚至?xí)饾u進(jìn)展為腎功能不全[1]。目前，臨床西醫(yī)尚無特效療法，一般予以激素、細(xì)胞毒藥物等對癥綜合治療，但病情易復(fù)發(fā)，且毒副作用較大。中醫(yī)認(rèn)為，毒、瘀、虛是過敏性紫癜性腎炎主要病機(jī)，呈本虛標(biāo)實之證，本虛多為氣虛、陰虛，標(biāo)實多為瘀血、熱毒、水濕、濕熱，中醫(yī)辨證施治在過敏性紫癜性腎炎治療中具有獨特的優(yōu)勢[2]。有研究報道，表皮生長因子(EGF)、血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)均可參與過敏性紫癜腎臟損害的發(fā)病過程，并可作為早期評估腎臟受損及治療效果的實驗室指標(biāo)[3]。本研究觀察了中醫(yī)辨證治療成人過敏性紫癜性腎炎患者的療效及對血EGF、PAF-AH的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《腎內(nèi)科學(xué)》[4]中成人過敏性紫癜性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在過敏性紫癜發(fā)病6個月內(nèi)，出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿，和(或)伴有皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛、腹痛等腎外表現(xiàn)，且經(jīng)血尿素氮、血肌酐、尿常規(guī)、尿紅細(xì)胞形態(tài)、24 h尿蛋白定量、泌尿系統(tǒng)超聲檢查確診。②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為風(fēng)熱傷營型、濕熱蘊(yùn)阻型、陰虛火旺型、脾不統(tǒng)血型、氣滯血瘀型。③年齡28～70歲。④患者對本研究知情，且簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①心肝腎嚴(yán)重功能障礙者，伴血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)障礙者；②伴有原發(fā)性腎小球疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、川崎病等急慢性腎臟病及免疫性疾病史者；③病毒性肝炎所致的腎損害者；④高尿鈣、左腎靜脈壓迫綜合征等疾病所致的血尿和(或)尿蛋白增高者；⑤冷球蛋白綜合征、色素沉著性紫癜性苔蘚樣皮炎、良性高球蛋白性紫癜、血小板減少性紫癜等其他疾病所致的血管炎者；⑥近期伴有急慢性感染病史者；⑦近期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；⑧妊娠期及哺乳期婦女；⑨對本研究用藥過敏者；⑩精神疾病史及意識障礙者；治療期間因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而終止治療者；治療依從性差者；臨床資料不全及隨訪資料丟失者。

1.3一般資料 選擇2016年3月—2018年2月石家莊市中醫(yī)院收治的50例成人過敏性紫癜性腎炎患者，隨機(jī)分為2組：觀察組30例，男17例，女13例；年齡28～64(48.2±5.6)歲；中醫(yī)辨證分型：風(fēng)熱傷營型5例、濕熱蘊(yùn)阻型6例、陰虛火旺型7例、脾不統(tǒng)血型7例、氣滯血瘀型5例。對照組20例，男14例，女11例；年齡30～70(47.5±4.8)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.4治療方法 2組患者均避免接觸可疑過敏原、臥床休息、限制活動。

1.4.1對照組 予以常規(guī)西醫(yī)綜合對癥治療，氯雷他定片(昆明積大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040393，規(guī)格：10 mg/片)10 mg/次口服，1次/d；蘆丁片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H2020173，規(guī)格：20 mg/片)20 mg/次口服，3次/d；維生素C咀嚼片(西安利君制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H61023154，規(guī)格：50 mg/片)2片/次咀嚼后吞服，3次/d；復(fù)方甘草酸單胺注射液(白求恩醫(yī)科大學(xué)制藥廠，國藥準(zhǔn)字H22024329，規(guī)格：20 mL/瓶)120 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，1次/d；伴感染者給予阿奇霉素分散片(廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065816，規(guī)格：0.25 g/片)0.50 mg/次口服，1次/d，連用3 d；伴關(guān)節(jié)疼痛者予以雙氯芬酸鈉緩釋片(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980297，規(guī)格：75 mg/片)75 mg/次口服，1次/d；對24 h尿蛋白定量>1.0 g，且持續(xù)>7 d仍未好轉(zhuǎn)者，給予潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg/片)5 mg/次口服，2次/d；雷公藤多苷片(浙江得恩德制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020422，規(guī)格：10 mg/片)20～30 mg/次口服，3次/d。感染控制后停用抗感染治療，其他用藥療程為4周。

1.4.2觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上施以中醫(yī)辨證治療。①風(fēng)熱傷營型：治則為疏風(fēng)清熱、涼血活血，方用消風(fēng)散合涼血五根湯加減，組方：當(dāng)歸、生地、防風(fēng)、蟬蛻、知母、苦參、胡麻、荊芥、蒼術(shù)、牛蒡子、石膏各6 g，甘草、木通各3 g，白茅根、紫草根各20 g，瓜蔞根、茜草根、板藍(lán)根各15 g；②濕熱蘊(yùn)阻型：治則為清利濕熱、祛濕解毒，方用三仁湯合芍藥甘草湯加減，組方：杏仁15 g，生薏苡仁18 g，白蔻仁6 g，芍藥12 g，甘草12 g，白通草6 g，飛滑石18 g，白通草6 g，竹葉6 g，厚樸6 g，半夏15 g；③陰虛火旺型：治則為滋陰清熱、涼血化斑，方用知柏地黃湯加減，組方：山藥12 g，丹皮9 g，白茯苓9 g，山萸肉12 g，澤瀉9 g，黃柏9 g(鹽水炒)，熟地黃24 g，知母9 g；④脾不統(tǒng)血型：治則為健脾益氣、活血化瘀，方用歸脾湯加減，組方：白術(shù)10 g，黃芪15 g，黨參12 g，炙甘草10 g，當(dāng)歸15 g，丹參15 g，龍眼肉10 g，木香6 g，雞血藤15 g；⑤氣滯血瘀型：治則為行氣活血化瘀，方用桃紅四物湯加減，組方：當(dāng)歸、熟地、川芎、白芍 、桃仁、紅花各15 g。上述諸方均水煎服，1劑/d，分早晚溫服，療程4周。

1.5觀察指標(biāo) ①觀察2組近期臨床療效。參照《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要》[6]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評定臨床療效，其中完全緩解：主要癥狀及體征均消失，尿蛋白檢查持續(xù)陰性或24 h尿蛋白定量持續(xù)<0.2 g，尿紅細(xì)胞持續(xù)陰性，腎功能恢復(fù)正常，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；基本緩解：癥狀及體征基本緩解，尿蛋白減少2個“+”，或尿蛋白持續(xù)下降>50%，尿紅細(xì)胞減少≥3個/HP，或尿紅細(xì)胞持續(xù)下降>50%，血肌酐無明顯變化或升高<50%，中醫(yī)癥狀積分減少>70%～89%；有效：癥狀及體征有所改善，尿蛋白減少1個“+”，或尿蛋白持續(xù)下降>25%，尿紅細(xì)胞減少<3個/HP，或尿紅細(xì)胞持續(xù)下降>25%，血肌酐升高50%以上，中醫(yī)癥狀積分減少40%～70%；無效：臨床癥狀、實驗室檢查及中醫(yī)癥狀積分均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重。臨床總有效率=(完全緩解+基本緩解+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②2組分別于治療前、治療4周后、治療3個月后取清晨空腹肘部靜脈血2 mL，置于無菌肝素管中，常規(guī)離心取上清液。應(yīng)用DNM-9602酶標(biāo)分析儀，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA)測定EGF水平，ELISA試劑盒由武漢華美生物工程公司提供；采用酶水解底物顯色法檢測樣本血漿的PAF-AH活性，PAF-AH活性試劑盒由美國Cayman公司提供，根據(jù)說明書中公式計算PAF-AH活性。所有檢測操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。③記錄2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。④隨訪3個月，記錄2組病情復(fù)發(fā)情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用2檢驗；計量資料用表示，組間兩兩比較采用配對t檢驗，不同時間點計量資料比較采用F檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組近期臨床療效比較 觀察組近期總有效率為93.3%，顯著高于對照組的80.0%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組成人過敏性紫癜性腎炎患者治療4周后療效比較 例(%)

2.22組治療不同時期血EGF水平比較 2組治療4周后、3個月后的血EGF水平均明顯低于同組治療前(P均<0.05)。觀察組治療3個月后血EGF水平略高于同組治療4周后，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療3個月后血EGF水平明顯高于治療4周后(P<0.05)。觀察組治療4周、3個月后的血EGF水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組成人過敏性紫癜性腎炎患者治療前后血EGF水平比較

2.32組治療不同時期血PAF-AH活性比較2組治療4周后、3個月后的血PAF-AH活性均高于治療前(P均<0.05)。觀察組治療3個月后血PAF-AH活性與治療4周后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療3個月后血PAF-AH活性明顯低于治療4周后(P<0.05)。觀察組治療4周、3個月后的血PAF-AH活性均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組成人過敏性紫癜性腎炎患者治療前后PAF-AH活性比較

2.42組治療藥物不良反應(yīng) 2組均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，且經(jīng)心電圖、血尿常規(guī)、肝功能檢測無異常改變。

2.52組病情復(fù)發(fā)情況比較 隨訪3個月，觀察組病情復(fù)發(fā)率為10.7%(3/28)，顯著低于對照組的37.5%(6/16)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

過敏性紫癜的基本病變是全身彌漫性壞死小血管炎，可累及多個組織及器官，其中成人過敏性紫癜性腎炎是過敏性紫癜最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率若以尿常規(guī)改變計算為30%～60%，若以腎臟病理學(xué)改變其發(fā)生率可達(dá)20%～100%，其臨床癥狀表現(xiàn)不一，以血尿和蛋白尿為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎衰竭[8]。該癥的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，當(dāng)過敏性紫癜病變累及腎臟時，組織病理學(xué)檢查可見腎小球內(nèi)系膜增生，毛細(xì)血管襻壞死，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)新月體，繼而嚴(yán)重?fù)p害腎功能[9]。目前該病尚無根治方法。

中醫(yī)根據(jù)過敏性紫癜性腎炎的臨床癥狀表現(xiàn)，將其歸屬于“血尿”“紫斑”“痹證”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為該病以機(jī)體稟賦不足、臟腑蘊(yùn)熱、血分熱盛為內(nèi)因，外感“風(fēng)、濕、熱、毒、瘀”之邪為外因，內(nèi)外因結(jié)合，使血不循經(jīng)，血液溢于肌膚而發(fā)紫斑；當(dāng)風(fēng)熱蘊(yùn)積成毒于腎，邪擾腎關(guān)，使血溢于腎絡(luò)之外，可見尿血，加之腎失封藏，使精微之物不固，可見蛋白尿[10]。同時，隨著病情纏綿頻發(fā)，使該癥從實轉(zhuǎn)虛，呈本虛標(biāo)實之證，初期以風(fēng)、濕、熱、毒、瘀為致病之標(biāo)，中后期以瘀熱互結(jié)、氣陰不足為特點。鑒于此病機(jī)特點，中醫(yī)辨治多以疏風(fēng)清熱、清利濕熱、滋陰涼血、健脾益氣、活血化瘀為治療原則[11]。

鑒于過敏性紫癜性腎炎中醫(yī)辨證分型尚不統(tǒng)一，本研究沿用臟腑、氣血、陰陽、八綱結(jié)合病因辨證分型治療。過敏性紫癜性腎炎急性期多由風(fēng)熱之邪引起，辨證為風(fēng)熱傷營，治當(dāng)以疏風(fēng)清熱、涼血活血為主，本研究采用消風(fēng)散合涼血五根湯加減，其中消風(fēng)散為治風(fēng)劑，具有疏風(fēng)除濕、清熱養(yǎng)血之功效；涼血五根湯具有涼血活血、解毒化斑之功效，二者配伍共奏疏風(fēng)祛濕、清熱養(yǎng)血之功，祛邪之中兼顧扶正，使風(fēng)邪得散、濕熱得清、血脈調(diào)和。過敏性紫癜性腎炎急性期因風(fēng)熱之邪而致病，其風(fēng)邪易挾濕、熱、毒、邪，可呈濕熱蘊(yùn)阻型，治當(dāng)以清利濕熱、祛濕解毒，本研究采用三仁湯合芍藥甘草湯加減，其中三仁湯為祛濕劑，具有宣暢氣機(jī)、清利濕熱之功效；芍藥甘草湯主治津液受損，陰血不足，可酸甘化陰，和里緩急。兩方合用，可治濕溫初起及暑溫夾濕之濕重于熱證。當(dāng)患者皮膚紫斑時發(fā)時止，顏色紫紅，多為陰虛火旺型，治則為滋陰清熱、涼血化斑，本研究采用知柏地黃湯加減，該方劑具有養(yǎng)陰清熱、活血利水的功效，并可滋陰降火、涼血化斑。當(dāng)過敏性紫癜性腎炎病情進(jìn)入中后期，皮膚紫癜消退，尿血色淡，但面色蒼白，精神困頓，脾氣虛弱，呈脾不統(tǒng)血之證，治則為健脾益氣、活血化瘀，本研究采用歸脾湯加減，該方劑可補(bǔ)脾溫陽、益氣攝血，使脾旺則氣血生化有源，氣為血之帥，氣旺血自生。由于過敏性紫癜性腎炎患者平素體虛，加之久病遷延，耗氣傷陰，呈氣滯血瘀型，治則為行氣活血化瘀，本研究采用桃紅四物湯加減，該方劑以祛瘀為核心，并可行氣、養(yǎng)血、活血，符合治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅的治則。

中醫(yī)治療成人過敏性紫癜性腎炎及系統(tǒng)觀察各項指標(biāo)的報道甚少。本研究根據(jù)患者癥狀、尿常規(guī)、腎功能及中醫(yī)癥狀積分減少率評定近期療效，觀察組近期總有效率高于對照組；隨訪3個月，觀察組病情復(fù)發(fā)率低于對照組。提示中醫(yī)臨床辨治成人過敏性紫癜性腎炎能取得更為滿意的近期療效，且有助于降低病情復(fù)發(fā)率。

過敏性紫癜早期腎臟損傷輕微，常規(guī)檢查手段不能及早發(fā)現(xiàn)。有研究指出，腎臟是人體合成EGF重要器官之一，一般情況下，EGF在正常組織及血漿中呈較低水平表達(dá)，但當(dāng)腎臟發(fā)生輕中度損傷時，腎毛細(xì)血管減少，腎臟出現(xiàn)不同程度缺血性改變，在低氧作用下，可刺激EGF表達(dá)和分泌增多，EGF分泌增多可增加腎小球通透性，誘發(fā)、加重尿蛋白，EGF水平與24 h尿清蛋白呈正相關(guān)[12]。因此，本研究將血EGF作為觀察病情、評估療效的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療3個月后血EGF水平略高于同組治療4周后，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療3個月后血EGF水平高于治療4周后；觀察組治療4周、3個月后的血EGF水平均低于同期對照組。提示常規(guī)西醫(yī)綜合治療后盡管可下調(diào)血EGF水平，但隨著時間延長，血EGF水平會升高，而輔以中醫(yī)臨床辨證施治有助于抑制血EGF表達(dá)。

血小板活化因子(PAF)在炎癥性疾病中具有重要的病理生理作用，血小板活化可引起血小板聚集、趨化，進(jìn)而可引起免疫復(fù)合物沉積，而導(dǎo)致腎臟損傷[13]。PAF-AH是內(nèi)源性PAF拮抗劑，其血漿活性在多種炎癥性疾病中呈不同程度降低，可作為血管系統(tǒng)及炎癥系統(tǒng)中的細(xì)胞間調(diào)節(jié)分子，其活性缺陷與腎臟損害的發(fā)生密切相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療4周后和3個月后的血PAF-AH活性比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療3個月后的血PAF-AH活性低于同組治療4周后；觀察組治療4周、3個月的PAF-AH活性均高于同期對照組。提示常規(guī)西醫(yī)綜合治療后可上調(diào)PAF-AH活性，但隨著時間延長，PAF-AH活性降低，而輔以中醫(yī)臨床辨證施治有助于提高PAF-AH活性。

綜上所述，對過敏性紫癜性腎炎患者輔以中醫(yī)臨床辨證施治有助于進(jìn)一步提高近期療效，且有助于減輕腎臟損傷，降低復(fù)發(fā)率，且治療安全可靠，但本研究病例數(shù)少，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。