白 麗，琚明亮，段俞戎，吳海蘇，陸 穎，張建明，陳 妍，朱麗萍

(上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030)

錐體外系反應是抗精神病藥物使用過程中最常見的不良反應之一，是藥源性帕金森綜合征發(fā)生的重要因素。使用抗精神病藥物治療的患者，藥源性帕金森綜合征的發(fā)生率為10%～15%[1]，其中臨床常用的第一代抗精神病藥物(氟哌啶醇、氯丙嗪等)及非典型抗精神病藥物(氯氮平、利培酮、奧氮平等)均會導致此類不良反應。藥源性帕金森綜合征的出現(xiàn)，不僅影響藥物治療效果，降低患者生活質量和服藥依從性，還會影響醫(yī)生及家屬對于病情的判斷，嚴重時危及生命。當前在精神科臨床，患者出現(xiàn)藥源性帕金森綜合征時，通常給予抗膽堿能藥物苯海索治療，但苯海索可降低抗精神病藥物濃度，長期使用會導致患者出現(xiàn)認知功能受損等不良影響[2]，限制了其臨床應用。中醫(yī)博大精深，探討中西醫(yī)結合治療精神分裂癥是當前研究熱門。傳統(tǒng)中藥制劑天麻鉤藤飲[3-4]、六味地黃丸[5-6]治療震顫麻痹和帕金森病均顯示出較好療效。上海市精神衛(wèi)生中心神志病?？仆ㄟ^對六味地黃丸、天麻鉤藤飲的配方進行深入研究，配置成中藥育陰潛陽湯用于治療抗精神病藥物導致的帕金森綜合征，本研究進行了系統(tǒng)觀察，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①符合國際疾病分類(ICD-10)關于精神分裂癥的診斷標準；②符合《中醫(yī)內科學》中震顫風陽內動型；③抗精神病藥物的種類不限，劑量達該藥最低治療量及其以上；④修改的Sampson氏錐體外系副反應量表(RSESE)評分≥2分；⑤年齡18～60歲，由受試者本人或法定監(jiān)護人簽署研究知情同意書。

1.2排除標準 ①原發(fā)性帕金森病、肝豆狀核變性及其他引起軀體不自主運動的神經系統(tǒng)疾病者；②半年內行無抽搐電休克治療者；③韋氏成人智力測驗簡版測試智商在 70分以下者；④伴嚴重的軀體疾病及病情不穩(wěn)定者；⑤其他原因引起的帕金森綜合征者；⑥有帕金森病家族史者；⑦符合國際疾病分類(ICD-10)物質依賴及智能障礙診斷標準者。

1.3一般資料 應用隨機、雙盲對照研究方法，篩選于2017年10月1日—2019年12月31日在上海市精神衛(wèi)生中心病房治療且符合入組標準的患者120例，隨機分為研究組60例和對照組60例。本研究通過上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審查(2016-31)，所有入組患者均由1名監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.4治療方法 對照組給予苯海索片(商品名：鹽酸苯海索片，國藥準字H32022135，規(guī)格：2 mg×20片×2板)口服，每次2片，每日2次；另服用與育陰潛陽湯包裝、顏色、形狀、氣味和口味基本相同的安慰劑，每次150 mL，每日2次。治療組給予育陰潛陽湯口服，方劑組成：天麻9 g、鉤藤12 g(后下)、生石決明12 g(先煎)、山梔9 g、川牛膝12 g、杜仲9 g、熟地黃12 g、丹皮9 g，水煎，1劑/d，每次150 mL，每日2次；另服用與苯海索片包裝、顏色、形狀基本相同的安慰劑，每次2片，每日2次。2組均以4周為1個療程，連續(xù)觀察治療3個療程。

1.5觀察指標 分別于基線及治療第2，4，8，12周末對2組患者進行不自主運動量表(AIMS)評分、自擬中醫(yī)證候量表評分、臨床療效總評量表(CGI)評分，分別于基線及治療第12周末對2組患者進行重復性成套神經心理狀態(tài)評定量表(RBANS)評分。AIMS 是由美國國立精神衛(wèi)生研究所設計的一個評定患者表情肌及四肢肌的異常不自主運動情況的量表，該量表包括表情肌、唇及口周、頜、 舌、上肢、下肢、肩頸髖7個項目，每個項目最低0 分、最高4分，評分越高，患者的病情越嚴重[7]。 CGI是總體評定量表，包括病情嚴重程度(SI)、療效總評(GI)、療效指數(shù)(EI)，用以評定臨床療效[8]。自擬中醫(yī)證候量表根據(jù)《中醫(yī)內科學》中肝風內動、肝陽上亢證候制定，評定錐體外系不良反應的癥狀輕重，包括頭搖肢顫、不能自主、急躁易怒、心情緊張時顫動加重、項強不舒、眩暈頭脹、面紅、口干舌燥、易怒、舌紅、苔薄黃、脈弦12項內容， 1分為無癥狀，2分為輕度，3分為中度，4分為重度，計算總分。RBANS該量表由12個分測驗組成，從注意、言語功能、視覺廣度、即刻記憶、延遲記憶方面評估患者的認知功能，該量表中文版的效度與信度較好[9]。

2 結 果

2.12組患者研究完成情況及一般情況比較 2組患者均完成整個研究，2組患者性別、年齡、教育程度、精神分裂癥病程、首次發(fā)病年齡、婚姻狀況、入組前精神癥狀(PANSS評估)等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組抗精神病藥所致帕金森綜合征患者一般資料比較

2.22組患者治療前后AIMS評分比較 時間因素和分組因素不存在交互效應(F=0.49，P=0.73)；2組患者AIMS評分總體比較差異無統(tǒng)計學意義(F=1.9，P=0.17)，即不存在分組效應；治療后不同時間點AIMS評分比較差異有統(tǒng)計學意義(F=19.14，P<0.001)，即存在時間效應。2組患者AIMS評分隨治療時間的延長逐漸降低，2組間各時間點AIMS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組抗精神病藥所致帕金森綜合征患者治療前后AIMS評分比較分)

2.32組患者治療前后中醫(yī)證候量表評分比較時間因素和分組因素不存在交互效應(F=0.38，P=0.81)；2組患者中醫(yī)證候量表評分總體比較差異無統(tǒng)計學意義(F=2.56，P=0.11)，即不存在分組效應；治療后不同時間點中醫(yī)證候量表評分比較差異有統(tǒng)計學意義(F=5.95，P<0.001)，即存在時間效應。2組患者中醫(yī)證候量表評分隨治療時間的延長逐漸降低，2組間各時間點中醫(yī)證候量表評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組抗精神病藥所致帕金森綜合征患者治療前后中醫(yī)證候量表評分比較分)

2.42組患者治療前后CGI量表評分比較 時間因素和分組因素不存在交互效應(F=0.70，P=0.58)；2組患者CGI量表評分總體比較差異無統(tǒng)計學意義(F=2.62，P=0.11)，即不存在分組效應；治療后不同時間點CGI量表評分比較差異有統(tǒng)計學意義(F=5.70，P<0.001)，即存在時間效應。研究組患者CGI量表評分隨治療時間的延長逐漸降低；對照組患者CGI量表評分先隨治療時間的延長逐漸降低，后期CGI量表評分有增高趨勢。見表4。

表4 2組抗精神病藥所致帕金森綜合征患者治療前后CGI量表評分比較分)

2.52組患者治療前后RBANS量表評分比較 治療前2組間RBANS量表各因子評分及總分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療第12周末，研究組患者即刻記憶、言語功能、注意、延時記憶評分和總分均明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組各因子評分及總分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表5。

表5 2組抗精神病藥所致帕金森綜合征患者治療前后RBANS量表評分比較分)

3 討 論

帕金森綜合征是指除原發(fā)性帕金森病以外的，由各種原因引起的類似帕金森病表現(xiàn)的運動障礙，廣義上可以分為繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、遺傳變性性帕金森綜合征三類[10]。據(jù)統(tǒng)計，藥源性帕金森綜合征占整個帕金森綜合征的37% , 僅次于帕金森病(45%)，比血管性帕金森綜合征(15%)還要高，嚴重影響臨床藥物應用?？咕癫∷幬锼碌呐两鹕C合征屬于藥源性帕金森綜合征范疇，其發(fā)生率非常高，但治療措施非常有限[11]，其中苯海索片對抗治療效果有限且有不良反應，減藥、換藥處理會導致患者疾病復發(fā)風險增高[12]。

中醫(yī)對帕金森病的認識最早可追溯到《黃帝內經》，“其病搖動”“收引”“振掉鼓栗”“掉眩巔疾”等均是對該病的形象描述?！端貑枴っ}要精微論篇》中“頭傾視深”“背曲肩隨”“腰者,腎之府,轉搖不能,腎將憊矣”“膝者,筋之府,屈伸不能,行則僂附”“行將振掉”等記載也與目前帕金森病患者所特有的臨床癥狀(震顫、強直、姿勢步態(tài)異常、活動受限等)頗為相似。近年來許多學者運用中醫(yī)理論對抗精神病藥物所致的帕金森綜合征進行辨證施治，取得了一定的研究進展。袁燦興等[13]采用滋補肝腎、通絡解毒法治療30例帕金森病患者,總有效率為73.33%。陸建明等[14]研究表明，抗震止痙方藥(由肉蓯蓉、黃芪、白術、何首烏、天麻、鉤藤等組成)能明顯調節(jié)帕金森病動物模型抗氧化應激的酶系統(tǒng)，增加抵抗自由基損傷的能力，保護黑質多巴胺能神經元，延緩帕金森病情的發(fā)展。嚴麗榮等[15]研究發(fā)現(xiàn)，平顫方( 由銀杏葉、黃芪、天麻、白芍、鉤藤等)能改變帕金森病大鼠腦內單胺類神經遞質及其代謝產物含量，從而改善癥狀。何建成等[16]研究表明氧化應激反應和自由基損害在帕金森等神經變性疾病中起重要作用，天麻鉤藤飲可能通過抗氧化應激，升高Bcl-2，抑制Bax激活而抑制帕金森模型大鼠多巴胺能神經元凋亡。六味地黃丸由宋代醫(yī)家錢乙創(chuàng)制，由熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉組成，具有滋腎水而育肝陰作用，陰復則能潛陽；且熟地黃、山茱萸、山藥具有抗衰老、抗氧化、調節(jié)免疫作用，茯苓水提取液能減少線粒體損傷，維持細胞的正常生理功能。動物研究證實六味地黃丸對黑質多巴胺神經元有保護作用[17]。薛紅等[18]研究顯示，六味地黃丸可改善帕金森病患者認知功能。育陰潛陽湯是在天麻鉤藤飲和六味地黃丸基礎上研制而成，方中天麻、鉤藤、石決明平肝熄風，山梔、黃芩清熱瀉火，使肝經不致偏亢，牛膝引血下行，配合杜仲補益肝腎，全方具有育陰潛陽、熄風止顫的作用，臨床應用發(fā)現(xiàn)其治療藥源性帕金森綜合征的療效較好。

本研究結果顯示，2組AIMS評分、中醫(yī)證候量表評分、CGI量表評分均隨治療時間延長而逐漸降低，各時點各項評分組間比較差異不明顯，提示育陰潛陽湯在改善抗精神病藥物所致患者不自主運動方面的療效同苯海索片相當。本研究還發(fā)現(xiàn)育陰潛陽湯治療結束后患者即刻記憶、言語功能、注意、延時記憶評分明顯高于治療前及對照組，提示育陰潛陽湯有改善認知功能的作用，這可能與育陰潛陽湯和抗精神病藥物對多巴胺能神經元作用的靶點不同有關，但有待于進一步研究探討。

綜上所述，育陰潛陽湯治療抗精神病藥物所致帕金森綜合征不僅有效，且可改善患者的認知功能。但本研究樣本量相對較少，治療觀察時間相對較短，在臨床上推廣應用育陰潛陽湯治療藥源性帕金森綜合征還需進一步研究和論證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。