何嚴(yán)璐琦,劉賢明,任燕燕,白立立,張洪珍

(1. 河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口 075000；2. 秦皇島市第一人民醫(yī)院，河北 秦皇島 066000；3. 河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

肺癌的發(fā)病率居惡性腫瘤之首，其5年總體生存率僅有15%左右，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的85%[1]?？寡苌墒峭砥诜伟┑闹委煼椒ㄖ?，恩度是一種多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑，安全性高，且患者耐受性良好，目前化療聯(lián)合恩度被推薦為NSCLC的一線治療方案。但藥物作用于癌細(xì)胞的同時(shí)也產(chǎn)生一定的毒副作用，可導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，而中藥不僅能對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，還可以通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞因子，增強(qiáng)細(xì)胞免疫力?？等R特注射液是由薏苡仁提取物制成的中成藥制劑，可抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，提高機(jī)體免疫功能，改善癌癥惡病質(zhì)和多藥耐藥，已被廣泛用于癌癥治療[2-4]。本研究觀察了恩度加含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合康萊特注射液治療Ⅳ期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者的臨床療效及對(duì)生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、生存期的影響，旨在為臨床提供更有價(jià)值的參考治療方案。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2019版)》[5]中晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理組織和(或)細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性的Ⅳ期腺癌；②既往未曾接受抗腫瘤治療；③Karnofsky行為狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥70分，血常規(guī)及肝腎功能檢查大致正常；④符合康萊特、恩度、含鉑雙藥化療治療適應(yīng)證；⑤患者充分知情，配合良好，自愿簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有嚴(yán)重的急性或慢性肺部或其他部位感染者；②伴嚴(yán)重心、肝、腎等器官功能衰竭者；③患有精神疾病不能夠配合治療者；④預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月者；⑤病理診斷不明確、無完整的臨床資料或失訪等不適宜參與本研究者。

1.3一般資料 按照上述標(biāo)準(zhǔn)，選擇2017年6月—2020年6月河北省人民醫(yī)院收治的89例經(jīng)病理證實(shí)的晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者作為研究對(duì)象，均為Ⅳ期腺癌。按治療方式不同將患者分為2組：對(duì)照組44例，男16例，女28例；年齡45～73(60.6±8.1)歲。觀察組45例，男15例，女30例；年齡45～73(60.0±9.2)歲。2組患者的性別、年齡、分期、病理類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對(duì)照組 采用恩度聯(lián)合含鉑雙藥化療方案治療：恩度(山東先聲生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)7.5 mg/m2(1.2×105IU/m2)加入500 mL生理鹽水中勻速靜脈滴注，滴注時(shí)間3～4 h，1次/d，第1～7天。含鉑雙藥化療方案：紫杉醇(南京思科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357)135 mg/m2靜滴，第1天；順鉑[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652]或奈達(dá)鉑 (齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050563)25 mg/m2靜滴，第1～3天。上述治療均21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。

1.4.2觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予康萊特注射液(浙江康萊特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970091)200 mL/次靜脈滴注，1次/d，第1～7天，21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1近期療效 每治療3個(gè)周期行CT檢查1次，治療6個(gè)周期后采用WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)估2組治療效果，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，完全緩解+部分緩解為客觀緩解，完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定為疾病控制。

1.5.2生活質(zhì)量 ①KPS評(píng)分：治療后KPS評(píng)分增加≥10分為改善，治療后KPS評(píng)分增加或降低<10分為穩(wěn)定，治療后KPS評(píng)分降低≥10分為惡化。②體重：治療后體重比治療前增加2.5 kg以上為體重增加,治療后體重較治療前下降2.5 kg以上為體重減輕,治療后體重較治療前增加或減輕低于2.5 kg為體重穩(wěn)定[6]。③疼痛評(píng)價(jià)：結(jié)合患者主訴，采用世界衛(wèi)生組織疼痛等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)(VRS)評(píng)價(jià)，0級(jí)：無痛感；Ⅰ級(jí)：輕度疼痛，間歇性，可耐受，不影響工作和生活，可不用藥；Ⅱ級(jí)：中度疼痛，持續(xù)性，影響睡眠，應(yīng)用止痛藥物可緩解；Ⅲ級(jí)：重度疼痛，持續(xù)性，伴自主神經(jīng)功能紊亂，嚴(yán)重影響日常生活，必須應(yīng)用止痛藥物緩解。疼痛等級(jí)下降2級(jí)以上為顯效；疼痛等級(jí)下降1級(jí)為有效；疼痛等級(jí)下降小于1級(jí)，或不變甚至增加為無效?？傆行?顯效率+有效率。

1.5.3不良反應(yīng) 定期檢測(cè)心電圖、血常規(guī)、肝腎功能等，記錄2組治療過程中血液學(xué)毒性(白細(xì)胞/粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少)、胃腸道反應(yīng)(惡心/嘔吐、腹瀉)、肝腎毒性和恩度相關(guān)不良反應(yīng)(高血壓、胸悶心慌、ST-T改變、變態(tài)反應(yīng))。

1.5.4隨訪生存情況 治療后每3個(gè)月隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2021年3月，記錄2組患者無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存期(OS)。PFS定義為腫瘤患者接受治療開始直至發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間；OS定義為從分組治療開始，至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.12組近期療效比較 治療6個(gè)周期后，觀察組客觀緩解率和疾病控制率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療6個(gè)周期后療效比較 例(%)

2.22組生活質(zhì)量比較

2.2.1KPS評(píng)分 觀察組患者KPS評(píng)分改善率和穩(wěn)定率均高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療6個(gè)周期后KPS評(píng)分情況比較 例(%)

2.2.2體重 觀察組患者體重較治療前增加率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療6個(gè)周期后體重情況比較 例(%)

2.2.3疼痛程度 治療6個(gè)周期后，觀察組總有效率為73.3%，明顯高于對(duì)照組的59.1%(P<0.05)。見表4。

表4 2組晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療前后疼痛程度比較 例(%)

2.32組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者的血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)；恩度相關(guān)不良反應(yīng)中，觀察組胸悶心慌發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，2組高血壓、ST-T改變、變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表5 2組晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

2.42組患者PFS比較 截止至末次隨訪時(shí)間，對(duì)照組中位PFS為9個(gè)月，觀察組中位PFS為13個(gè)月，2組PFS生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.718，P=0.030)。見圖1。

圖1 2組晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者PFS生存曲線

2.52組患者OS比較 截止至末次隨訪時(shí)間，對(duì)照組中位OS為15.5個(gè)月，觀察組中位OS為20個(gè)月，2組OS生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.842，P=0.028)。見圖2。

圖2 2組晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者OS生存曲線

3 討 論

近年來，Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視，治療理念也得到了飛速發(fā)展。臨床中對(duì)于Ⅳ期無驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC患者，一線治療多選擇培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療，但單純化療的局限性導(dǎo)致其治療效果并不理想。恩度是一種較新的靶向治療藥物，通過作用于機(jī)體微環(huán)境，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而減少腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖或轉(zhuǎn)移，延緩腫瘤的進(jìn)展[7]。早期已有Ⅲ期臨床研究表明恩度聯(lián)合含鉑雙藥化療治療晚期NSCLC患者可提高客觀緩解率，可有效延緩疾病的進(jìn)展[8]，但仍有患者因?yàn)樗幬锏亩靖弊饔枚Ｖ怪委煛?/p>

中醫(yī)認(rèn)為，癌病的基礎(chǔ)病機(jī)是正虛，多因虛而致。很多研究發(fā)現(xiàn)，中藥在晚期癌癥患者的輔助治療中發(fā)揮了明顯優(yōu)勢(shì)[9-10]?？等R特注射液為雙相廣譜抗癌藥，其能夠通過上調(diào)Fas/Apo-1的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2和COX-2的表達(dá)，將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]；還能抑制多種靶基因如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、核因子-κB(NF-κB)等的表達(dá)，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-2(IL-2)釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡，并且可抑制腫瘤新生血管生成,甚至具有潛在的逆轉(zhuǎn)癌癥耐藥性的作用[12-14]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，康萊特注射液可以與化療、放療、靶向治療相結(jié)合應(yīng)用于NSCLC、胃癌、肝癌等腫瘤的治療，且聯(lián)合化療治療NSCLC患者不僅可以降低腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤微環(huán)境，還能改善患者生活質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)[15-16]。張莎莎[17]研究表明，在恩度聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用康萊特注射液可明顯提高肺癌合并惡性胸腔積液患者疾病緩解率，改善免疫功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率、KPS評(píng)分改善率和穩(wěn)定率、體重較治療前增加率、疼痛評(píng)價(jià)總有效率均明顯高于對(duì)照組，而血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、恩度相關(guān)胸悶心慌發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，且PFS及OS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。提示康萊特注射液與恩度及鉑類化療在晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者治療中具有良好的協(xié)同作用。在康萊特注射液和恩度的治療周期上，臨床中大多康萊特注射液連用21 d、恩度連用14 d，本研究均采用每個(gè)化療周期連用7 d的方案，結(jié)果顯示短治療周期的治療效果并不亞于長(zhǎng)治療周期，且可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，康萊特注射液聯(lián)合恩度加鉑類化療的綜合治療方案能有效提高Ⅳ期無驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC患者的臨床療效和生活質(zhì)量，還能降低血液毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性發(fā)生率，減輕應(yīng)用恩度引起的胸悶心慌等癥狀，并且可在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期，故認(rèn)為該方案可在臨床上推廣使用。但本研究尚存在不足，如納入病例數(shù)量少、研究觀察時(shí)間較短等，導(dǎo)致結(jié)果會(huì)有一定的偏倚，并且聯(lián)合治療的具體機(jī)制復(fù)雜，仍需進(jìn)一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。