劉彬彬，張?jiān)绿m

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110001)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)是目前常見的慢性疾病之一，國內(nèi)的發(fā)病率及致死率逐年增高。該疾病復(fù)雜的病理生理變化中，最重要的是血管的病變。近年來研究顯示，在腎功能輕度降低人群中心血管事件的發(fā)生率大幅增加，腎功能減退已成為CHD一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且腎功能減低者預(yù)后較差。目前,臨床常用于評價(jià)腎功能的指標(biāo)包括：血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過率(eGFR)、血清胱抑素C(Cys C)、微量蛋白尿等。但這些指標(biāo)有的受多因素影響，造成病情評估的延誤或者低估，進(jìn)而不能早期評估CHD患者的風(fēng)險(xiǎn)。本研究探討Cys C水平、尿微量清蛋白/尿肌酐比值(UACR)與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年12月至2020年12月本院心內(nèi)科住院并行冠狀動脈造影確診為CHD的患者300例為研究對象。男178例，女122例，平均年齡(61.64±10.01)歲；高血壓168例,糖尿病74例，吸煙史145例；單支病變105例，兩支病變127例，三支病變68例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHD診斷參照第9版內(nèi)科學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且均為首次行冠狀動脈造影術(shù)；(2)有完整、詳細(xì)的病歷資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和冠狀動脈造影結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心肌梗死；(2)心源性休克或重度心力衰竭(左室射血分?jǐn)?shù)小于或等于30%)；(3)嚴(yán)重肝功能不全；(4)泌尿系感染、急慢性腎炎；(5)惡性腫瘤、感染性疾病、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)；(6)對碘制劑過敏；(7)已知或可疑妊娠女性。根據(jù)SYNTAX評分[2]分為低危組(100例)、中危組(100例)、高危組(100例)，3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1生化指標(biāo)測定

記錄患者性別、年齡、身高、有無危險(xiǎn)因素(包括高血壓、糖尿病、吸煙史等)。入院次日空腹采集外周靜脈血進(jìn)行血常規(guī)分析，生化檢查指標(biāo)包括肝功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、心肌酶譜和肌鈣蛋白等。

1.2.2腎功能指標(biāo)測定

清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，采用酶法測定血肌酐，速率法測定尿素氮，免疫比濁法測定Cys C。入院次日清晨留取中段尿標(biāo)本，采用免疫比濁法測定尿微量清蛋白，酶法檢測尿肌酐，計(jì)算UACR。以上指標(biāo)通過羅氏Cobas 8000 C701全自動生化分析儀檢測。eGFR通過CKD-EPI公式計(jì)算。

1.2.3冠狀動脈病變程度判定

采用橈動脈途徑(Seldinger法)或股動脈途徑(Judkins法)行冠狀動脈造影。按常規(guī)依次進(jìn)行左、右冠狀動脈造影，選擇投照體位，使用造影機(jī)的圖像處理系統(tǒng)進(jìn)行狹窄定量分析。造影結(jié)果由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)生完成閱讀判定。

表1 3組一般資料比較

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 生化指標(biāo)及腎功能比較

各組間實(shí)驗(yàn)室檢查生化指標(biāo)、血肌酐、eGFR水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與低危組比較，中危組、高危組Cys C水平、UACR明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 不同冠狀動脈病變支數(shù)患者腎功能指標(biāo)比較

三支病變組血肌酐、eGFR水平與其余兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但單支病變組與兩支病變組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著冠狀動脈病變支數(shù)的增多，Cys C水平、UACR逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 患者生化指標(biāo)及腎功能比較

表3 不同冠狀動脈病變支數(shù)患者腎功能指標(biāo)比較

2.3 多因素logistic回歸分析

將CHD患者是否為冠狀動脈多支病變和單支病變作為因變量，將傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病和多項(xiàng)腎功能指標(biāo)納入logistic回歸分析。校正后結(jié)果顯示：Cys C和UACR是冠狀動脈多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 多因素logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析

以冠狀動脈多支病變?yōu)榕袛嚓栃詷?biāo)準(zhǔn)，繪制多項(xiàng)腎功能指標(biāo)ROC曲線，Cys C的AUC為0.630(95%CI:0.567～0.693，P<0.05)，UACR的AUC為0.818(95%CI:0.771～0.865，P<0.05)，二者具有良好區(qū)分度,見圖1。

圖1 Cys C和UACR的ROC曲線分析

3 討 論

既往研究證實(shí)[3-4]，在慢性腎功能不全的各個(gè)階段中，心血管疾病均是死亡的重要原因，并且在慢性腎臟病的較早階段，心血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)已明顯增加。臨床上目前常用的腎功能評價(jià)指標(biāo)有血肌酐和尿素氮，但由于二者容易受年齡、體重、性別、飲食等因素影響，以及腎臟具有較強(qiáng)的代償能力造成病情評估的延誤或者低估，進(jìn)而不能早期評估CHD患者的風(fēng)險(xiǎn)。

血肌酐、eGFR作為最常用的腎功能監(jiān)測指標(biāo)，既往眾多研究中幾乎均證實(shí)慢性腎功能不全是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[3-4]。本研究顯示，低危組、中危組、高危組血肌酐、eGFR水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三支病變組血肌酐、eGFR水平與其余兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但單支病變組與兩支病變組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。筆者考慮可能與本研究樣本量較小及上述兩個(gè)指標(biāo)容易受到腎內(nèi)和腎外各種因素影響有關(guān)，但也提示對于血肌酐或eGFR異常的CHD患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度較高。

Cys C是一種小分子、非脂溶性的生物標(biāo)志物。既往研究表明[5]，其只能經(jīng)過腎臟清除，不依賴任何外來因素，如性別、年齡、體重等，是反映eGFR變化的理想指標(biāo)。近年來的多項(xiàng)研究顯示[6-7]，Cys C水平是CHD患者全因死亡、心血管事件及心力衰竭事件的高危因素。也有研究表明,在eGFR正常的急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者，Cys C水平與冠狀動脈狹窄的病變數(shù)目呈正比[8]。本研究顯示，與低危組比較，中危組、高危組Cys C水平明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明Cys C參與了CHD的發(fā)生與發(fā)展[9]。有研究表明，在冠狀動脈多支病變?nèi)巳褐蠧ys C水平表達(dá)甚至降低[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著冠狀動脈病變支數(shù)的增多，Cys C水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且在排除混雜因素后Cys C是冠狀動脈多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。筆者考慮上述研究差異可能與冠狀動脈中半胱氨酸蛋白酶和其抑制劑Cys C之間的動態(tài)平衡有關(guān)，Cys C參與了冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并在過程中有一定的消耗，但機(jī)體同時(shí)存在的正反饋調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致Cys C水平反應(yīng)性迅速升高。微量清蛋白因?yàn)槠浞肿恿枯^大，一般條件下不易通過腎小球?yàn)V過膜，但當(dāng)腎小球血管內(nèi)膜通透性發(fā)生變化時(shí)，通過腎小球?yàn)V過膜的數(shù)量增加，尿液中微量清蛋白水平上升，形成微量蛋白尿，因此，它能夠早期反映腎功能的損害。

近年來研究發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿與CHD關(guān)系密切，其是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且能夠增加CHD的病死率[11]，有研究也表明微量蛋白尿與冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重性明顯相關(guān)[12]。但由于留取24 h尿過程相對繁瑣，且影響因素較多，目前推薦采集任意時(shí)刻尿樣(清晨首次尿最佳)檢測UACR來診斷微量蛋白尿。本研究顯示，與低危組比較，中危組、高危組UACR明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。微量蛋白尿是由于腎小球血管內(nèi)皮損傷蛋白漏出所致，反映了血管內(nèi)皮功能的改變，而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷又是動脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)，因此在中、高危冠狀動脈病變患者中存在高表達(dá)，也為早期判斷血管病變提供了一條可能的途徑。隨著冠狀動脈病變支數(shù)的增多， UACR水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[13]，并且UACR也是冠狀動脈多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究顯示，Cys C和UACR為冠狀動脈多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步繪制ROC曲線，二者AUC>0.5，特別是UARC的AUC為0.818，表明其可作為單獨(dú)標(biāo)記物來預(yù)測冠狀動脈多支病變的可能。

本研究局限性在于為單中心研究，且樣本量較少，可能會造成結(jié)果存在一定的偏倚。

綜上所述，CHD患者Cys C和UACR水平升高提示可能存在冠狀動脈病變，且隨著指標(biāo)水平的升高冠狀動脈病變嚴(yán)重程度也增加，同時(shí)二者也是CHD患者是否為多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。