張爭艷 白青云 陶曉歌 李華偉

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評價中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓有效性和安全性。方法：計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP），搜集有關(guān)中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為建庫至2020年5月1日。由2名研究者獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻風險偏倚，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入14個RCT，包括1082例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療組相比，中藥熏蒸治療可顯著提高本病的總有效率[OR=4.52， 95%CI（2.93，6.98）， P<0.00001，I2=0%];改善GMFM-88評分[MD=14.26， 95%CI（7.10， 21.42）， P<0.00001， I2=98%]、Ashworth評分[MD=-0.27， 95%CI（-0.38，-0.16），P<0.00001， I2=0%]、MAS評分[MD=-0.70， 95%CI（-0.87， -0.54）， P<0.00001，I2=0%]以及PDMS-2評分[MD=1.10， 95%CI（0.61， 1.60）， P<0.0001，I2=0%];且無明顯不良反應。結(jié)論：根據(jù)目前有限的研究證據(jù)證實，在痙攣型腦性癱瘓常規(guī)康復治療的基礎(chǔ)上加用中藥熏蒸可以有效提高臨床療效，且安全性較好。但受納入文獻的質(zhì)量及數(shù)量影響，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以證實。

【關(guān)鍵詞】 中藥熏蒸;腦性癱瘓;隨機對照;Meta分析

【中圖分類號】R259?? 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2021）20-0063-07

Efficacy and Safety of Herbal Fumigation on Cerebral Palsy in Children： A Systematic Review and Meta-analysis

ZHANG Zhengyan BAI Qingyun TAO Xiaoge LI Huawei*

The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of Chinese herbal fumigation on cerebral palsy in children. Methods PubMed， EMbase， Cochrane Library， Chinese biomedical literature database （CBMdisc）， CNKI， wanfang， viper （VIP） were searched by computer to collect randomized controlled trials with Chinese medicine fumigation for treatment of spastic cerebral palsy in children. Literature screening， data extraction and literature risk bias were carried out by two researchers independently， and meta analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results a total of 14 RCTs were included， including 1082 patients. The results of meta-analysis showed that compared with the conventional treatment group， the total effective rate of the disease was significantly improved by traditional Chinese medicine fumigation [OR=4.52， 95% CI （2.93， 6.98）， P<0.00001， I2=0%]. Improve the GMFM-88 score [MD=14.26， 95%CI（7.10， 21.42）， P<0.00001，I2=98%]， Ashworth score[MD=0.27， 95% CI （0.38， 0.16）， P<0.00001， I2= 0%]， MAS score [MD=0.70， 95%CI（0.87， 0.54），P<0.00001， I2=0%] and PDMS-2 score [MD=1.10， 95%CI（0.61， 1.60）， P<0.0001， I2=0%]; And no obvious adverse reactions. Conclusion according to the current limited research evidence， the Chinese medicine fumigation on the basis of the routine rehabilitation treatment of spastic cerebral palsy can effectively improve the clinical efficacy and safety. However， due to the quality and quantity of the included literature， the conclusion of this study needs to be confirmed by more high-quality studies.

Key words：Herbal Fumigation; Cerebral Palsy; Randomized Control; Meta Analysis

腦性癱瘓（Cerebral palsy， CP）主要由圍生期尚未發(fā)育成熟的大腦受到先天性或者獲得性等多種因素導致非進行性的腦損傷，發(fā)病率約為2/1000左右，其中痙攣型約占到全部患兒的60%～70%，臨床主要表現(xiàn)為運動發(fā)育障礙，伴或不伴智力及感知覺的缺陷[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學主要在充分評估的基礎(chǔ)上給予康復治療，如Bobath治療技術(shù)、Brunnstrom治療技術(shù)、PNF治療技術(shù)以及Vojta治療技術(shù)等，在一定程度上改善了患兒的生存質(zhì)量，但長期療效欠佳。而中醫(yī)學在本病的康復治療方面積累了較為豐富的經(jīng)驗，通過口服中藥、針灸、推拿按摩等多方面綜合治療，顯著改善了患兒的臨床癥狀[2]。其中近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)通過中藥熏蒸治療可以有效改善痙攣性腦性癱瘓患兒的運動發(fā)育障礙，且作為一種外治療法無明顯的副作用，患兒接受度較高[3]，但目前尚無大樣本的循證醫(yī)學證據(jù)的支持。本研究對中藥熏蒸治療兒童痙攣性腦性癱瘓的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，以期對本治療方法的有效性及安全性提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 研究類型 中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床確診為痙攣型腦性癱瘓的患兒，年齡。

1.1.3 干預措施 對照組：常規(guī)給予普通針刺、功能訓練、物理治療（PT）、Bobath療法、推拿、作業(yè)療法、運動療法、蠟療等對癥治療;治療組：以中藥熏蒸為主或聯(lián)合對照組的治療方案，兩組在藥物劑量以及方法不限。

1.1.4 結(jié)局指標 ①總有效率; ②GMFM-88評分; ③Ashworth評分; ④關(guān)節(jié)活動度; ⑤MAS評分; ⑥PDMS-2評分; ⑦FMFM評分。

1.1.5 排除標準 ①對同一研究對象進行不同的研究，則采用最新的研究結(jié)果或者樣本量最大的研究數(shù)據(jù);排除同一研究結(jié)果重復發(fā)表的文獻;②研究結(jié)果無有效數(shù)據(jù)者;③經(jīng)多種途徑不能獲取全文者;④動物實驗、文獻綜述等。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP），檢索關(guān)于中藥熏蒸治療兒童痙攣性腦性癱瘓的隨機對照研究（RCT），檢索年限均為建庫至2020年5月1日。并且同時結(jié)合手工檢索相關(guān)納入研究的符合納入標準的參考文獻，以期達到文獻的查全率。中文檢索詞：兒童、腦性癱瘓、痙攣型、中藥熏蒸;英文檢索詞包括：children、cerebral palsy、Spastic、herbal fumigation。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方法檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取 本研究在文獻篩選及數(shù)據(jù)提取過程中主要由2名主要研究人員獨立開展并交叉核對。如果在數(shù)據(jù)提取過程中出現(xiàn)意見不一致處，則通過討論或者由經(jīng)過培訓的第三方協(xié)助解決。文獻篩選過程中，首先研究人員認真閱讀文題，排除明顯與研究主題不一致的文獻，然后閱讀文獻摘要及全文進一步排除不相關(guān)文獻;對于文獻數(shù)據(jù)不完整的可以通過郵件或者電話隨訪的方式獲取;納入的文獻資料內(nèi)容包括：①相關(guān)文獻的基本信息：文獻題目、第一作者、發(fā)表時間等;②文獻中研究對象的一般特征及相關(guān)的干預措施;③文獻偏倚風險評估;④文獻的治療結(jié)局指標。

1.4 文獻偏倚風險評估方法 本研究納入文獻的偏倚風險評價主要由2位研究人員相互獨立進行評價，然后交互核對對方結(jié)果。評價工具主要參考Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機對照試驗的偏倚風險評估工具[4-5]。

1.5 統(tǒng)計分析 本研究統(tǒng)計分析主要采用 RevMan 5.3 軟件。其中計量資料主要采用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應分析統(tǒng)計量，二分類變量采用風險比（Risk ratio，RR）為效應分析統(tǒng)計量，各效應量均提供其95%可信區(qū)間（Confidence interval， CI）。研究結(jié)果的異質(zhì)性分析主要采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），異質(zhì)性大小主要依據(jù)I2定量判斷。如果各研究結(jié)果之間無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性，則給予固定效應模型進行統(tǒng)計分析;相反，則需要進一步分析相關(guān)異質(zhì)性的主要來源，在排除臨床異質(zhì)性的影響因素后，給予隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。如果存在明顯的臨床異質(zhì)性則應給予亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選步驟及結(jié)果 經(jīng)過檢索共初檢出相關(guān)文獻308篇，經(jīng)導入Endnote軟件查重以及閱讀標題、摘要、全文等，最終14篇相關(guān)RCT研究符合納入標準[6-19]，納入文獻中共包括1082例痙攣型腦性癱瘓患兒，其中對照組543例，治療組539例。相關(guān)文獻的檢索流程及檢索結(jié)果如圖1所示。

2.2 納入文獻基本特征 詳見表1。

2.3 納入文獻偏倚風險結(jié)果 詳見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 本研究共納入12個RCT[6-13，15-16，18-19]，其中對照組458例，對照組454例。采用固定效應模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[OR=4.52， 95%CI（2.93， 6.98）， P<0.00001，I2=0%]。如圖2所示。

2.4.1.1 倒漏斗圖分析 由RevMan 5.3 軟件繪制出的倒漏斗圖，其中X軸表示單個研究估計得出的療效，Y軸表示每個研究的樣本量。小樣本研究的估計效應值分布在圖形的底部，分布范圍寬;而大樣本的分布的位置較高，分布范圍較窄。當所納入的研究沒有發(fā)表偏倚時，成對稱性分布。本研究結(jié)果顯示，中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦癱與對照組治療相比總有效率的倒漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。如圖3所示。

2.4.2 GMFM-88評分、Ashworth評分、MAS評分、PDMS-2評分分析 共9個RCT[6-7，9-11，13-14，17-18]報告了GMFM-88評分改善情況，異質(zhì)性分析顯示存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=98%），采用敏感性分析，在逐一去除研究后異質(zhì)性未見明顯變化，提示分析結(jié)果穩(wěn)定，給予隨機效應模型分析結(jié)果[MD=14.26， 95%CI（7.10， 21.42）， P<0.00001，I2=98%] 如圖4所示;共3個RCT [7，11，19]報告了Ashworth評分改善情況，異質(zhì)性分析顯示存在異質(zhì)性[MD=-0.31， 95%CI（-0.42， -0.20）， P<0.00001，I2=53%] 如圖5所示，采用敏感性分析，在去除吳偉[11]的研究后，結(jié)果無明顯異質(zhì)性[MD=-0.27， 95%CI（-0.38，-0.16），P<0.00001， I2=0%]如圖6所示;共3個RCT[12，17-18] 報告了MAS評分改善情況，采用固定效應模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[MD=-0.70， 95%CI（-0.87， -0.54）， P<0.00001，I2=0%] 如圖7所示;共2個RCT[14，18] 報告了PDMS-2評分改善情況，采用固定效應模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[MD=1.10， 95%CI（0.61， 1.60）， P<0.0001，I2=0%] 。如圖8所示。

2.4.3 不良反應 納入的研究中僅有2個RCT[17-18]研究報道治療過程中均無明顯不良反應。

3 討論

本研究中共納入符合標準的14個RCT研究，有多個結(jié)局指標，其中有效率為主要指標，有12個研究均進行統(tǒng)計分析，其余為次要觀察指標，各個研究存在差異。研究結(jié)果顯示：對有效率采用固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性，且具有明顯統(tǒng)計學意義，提示以中藥熏洗為主要的治療方案的綜合康復比單純的康復治療療效明顯，優(yōu)于對照組，可以顯著提高有效率;這與臨床的實際相符合。倒漏斗圖分析提示存在發(fā)表偏倚，其原因主要基于：首先對陰性研究的認識，目前大多數(shù)研究者只對陽性的結(jié)果感興趣，陰性的結(jié)果也較難發(fā)表;其次，多數(shù)讀者對陰性結(jié)果并不是太感興趣，而且也會降低文獻的質(zhì)量等等;這與真實世界的科學研究相違背，應該提倡發(fā)表。我們對納入研究中的次要結(jié)局指標也進行相關(guān)的分析，其中共9個RCT[6-7，9-11，13-14，17-18]報告了GMFM-88評分改善情況，但存在異質(zhì)性，經(jīng)過敏感性分析后結(jié)果未見明顯改變，提示結(jié)果穩(wěn)定，治療組由于對照組;共3個RCT [7，11，19]報告了Ashworth評分改善情況，采用固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示存在明顯異質(zhì)性，采用敏感性分析，在去除吳偉[11]的研究后，結(jié)果無明顯異質(zhì)性;治療組明顯由于對照組，異質(zhì)性的原因可能和研究的設計、治療方案等不同相關(guān);共3個RCT[12，17-18] 報告了MAS評分改善情況，采用固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性;共2個RCT[14，18] 報告了PDMS-2評分改善情況，采用固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性;其結(jié)果均顯示具有可比性，治療組由于對照組，這與臨床觀察的結(jié)果相同。有學者也對中藥熏蒸對痙攣型腦癱患兒肌張力進行過Meta分析，結(jié)果顯示可以有效降低該病患兒的肌張力[20]。本研究納入的病例數(shù)較其明顯增多，結(jié)論與該學者研究結(jié)論相同，提示中藥熏蒸在臨床上確實可以起到較好的療效。其作用機制可能是中藥熏蒸可以通過疏通經(jīng)絡、活血化瘀、益氣養(yǎng)血等起到促進血液循環(huán)，改善大腦的供血最終改善患兒癥狀，這也正是中醫(yī)治療疾病方法，“外治之法即內(nèi)治之法，所異者，法爾”。通過對本治療方法的系統(tǒng)評價，我們可以認為中藥熏蒸對痙攣型腦癱患兒具有療效確切的優(yōu)勢，值得在臨床上推廣應用。

本研究的局限性在于：① 納入的研究文獻整體質(zhì)量相對不高，如隨機方法不明確等，存在較大的偏倚風險，這會導致研究結(jié)論可信度降低;② 相關(guān)研究樣本量較小，沒有質(zhì)量較高的多中心研究，導致統(tǒng)計效能不高;③ 各研究在治療方案上存在不一致，如治療藥物的劑量、療程等，導致臨床異質(zhì)性的出現(xiàn)，這就要求在后續(xù)的研究中盡量做到多中心的隨機對照研究，提高研究的質(zhì)量，為臨床提供規(guī)范的治療策略。

總之，基于我們目前的證據(jù)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥熏蒸可有效提高臨床療效，且安全性相對較好。但目前受納入文獻的質(zhì)量以及數(shù)量上的限制，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以證實。

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（收稿日期：2021-03-04 編輯：劉 斌）