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        影響免疫性血小板減少癥預(yù)后的相關(guān)因素研究現(xiàn)狀

        2021-12-08 03:23:03韋金華
        右江醫(yī)學(xué) 2021年10期
        關(guān)鍵詞:相關(guān)因素

        韋金華

        【關(guān)鍵詞】 免疫性血小板減少癥;預(yù)后;相關(guān)因素

        中圖分類號:R558?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A?? DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.012

        免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是一種以血小板減少為特征的獲得性自身免疫性血液病[1],其發(fā)病機(jī)制主要是抗血小板自身抗體與血小板膜糖蛋白結(jié)合,介導(dǎo)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)血小板數(shù)量減少。全球范圍內(nèi)ITP發(fā)病率約為1∶100 000,成人發(fā)病率約為9.5∶100 000;占所有出血性疾病的30%[2~4]。目前ITP治療方案以藥物治療和脾切除手術(shù)治療為主[5],但效果均不理想,ITP藥物治療的治愈率僅為30%左右,手術(shù)治療花費(fèi)貴預(yù)后效果較差[6]。了解影響治療效果的因素,對指導(dǎo)治療和改善預(yù)后期具有積極作用。但目前仍缺乏對影響ITP預(yù)后因素歸納總結(jié)的文獻(xiàn)報道。因此,筆者對ITP患者的預(yù)后相關(guān)因素展開綜述,旨在為ITP個性化精準(zhǔn)治療提供參考。

        1 患者自身基礎(chǔ)因素

        1.1 年齡

        研究表明,年齡與ITP的病情及預(yù)后密切相關(guān)[7]。年齡因素對ITP預(yù)后影響主要是由于隨著年齡增長加大出血的風(fēng)險及其他并發(fā)癥發(fā)生[8]。根據(jù)患者發(fā)病年齡,可將原發(fā)性免疫性血小板減少癥粗略分為兒童型、成人型及老年型三種類型。兒童型ITP發(fā)病年齡多為2~5歲,具有起病快、恢復(fù)快、有自愈性的特點(diǎn),發(fā)病年齡越小,預(yù)后越好[9]。年齡小于3歲的患兒預(yù)后情況明顯優(yōu)于發(fā)病年齡大于3歲的患兒[10]。研究發(fā)現(xiàn),對新診斷 ITP兒童發(fā)病年齡<5歲是ITP自愈重要預(yù)測指標(biāo)[11]。logistics回歸分析發(fā)現(xiàn),發(fā)病年齡≥23個月明顯不利于ITP的預(yù)后[12]。國外研究報道的成人ITP年發(fā)病率僅為(2~10)/10萬[13],治療管理方案也比兒童的復(fù)雜,大多數(shù)情況下會演變?yōu)槁约膊。@著增加出血風(fēng)險,尤其是經(jīng)過規(guī)范治療后血小板計(jì)數(shù)仍然小于30×109/L的患者,這類患者容易誘發(fā)感染而加速病程進(jìn)展,甚至?xí)鹚劳觥?0歲以上老年人 ITP年發(fā)病率顯著高于青壯年,由于老年人多合并其他慢性基礎(chǔ)性疾病,慢性疾病特征更多,發(fā)生致命性出血、心腦血管疾病、嚴(yán)重感染等并發(fā)癥的風(fēng)險明顯高于年輕患者[14],進(jìn)而影響老年ITP患者的預(yù)后。以上研究提示,年齡嚴(yán)重ITP預(yù)后,對于不同年齡段的患者應(yīng)提供個性化治療方案,提高患者預(yù)后。

        1.2 病程

        ITP根據(jù)病程發(fā)展可分為新診斷(0~3個月),持續(xù)(3~12個月)或慢性(>12個月)[15~16]。在一項(xiàng)針對ITP死亡患者的研究中,發(fā)現(xiàn)所有ITP死亡患者的死因主要為消化道出血及腦出血,這些死亡ITP患者的病程大多數(shù)都有超過5年的ITP病史[17]。在長期的疾病發(fā)展中,慢性ITP的發(fā)病機(jī)制開始慢慢復(fù)雜化,不僅體液免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常,細(xì)胞免疫系統(tǒng)也會出現(xiàn)異常,進(jìn)一步加重了血小板的損害程度。因此,臨床上對于新發(fā)ITP,應(yīng)及早進(jìn)行規(guī)范合理的治療,避免進(jìn)展為慢性ITP,造成不可逆性損害。

        2 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)因素

        2.1 血小板參數(shù)

        臨床研究發(fā)現(xiàn),血小板參數(shù)與 ITP 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展有關(guān)[18]。ITP發(fā)病機(jī)制目前主要認(rèn)為由于血液中抗血小板自身抗體與血小板膜糖蛋白結(jié)合,破壞血小板,導(dǎo)致血小板水平下降;且在免疫復(fù)合物存在的情況下,血小板會出現(xiàn)聚集,導(dǎo)致外周血中血小板數(shù)量進(jìn)一步下降。因此,在 ITP診治過程中,需密切觀察血小板參數(shù),了解其對患者病情、治療效果和疾病進(jìn)展的影響。目前,臨床上常用的血小板參數(shù)主要包括有血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)、血小板體積分布寬度(platelet distribution width,PDW)、血小板壓積(platelet? hematocrit,PCT)等。其中PLT主要反映患者的凝血狀態(tài),可以反映外周血血小板生成和破壞的平衡情況。PLT的減少會促使骨髓反應(yīng)性釋放更多的巨血小板,從而增加了MPV和PDW。MPV反映血小板的大小,代表單個血小板的平均體積。目前已知 MPV并不是血小板大小的簡單指標(biāo),MPV可以反映外周循環(huán)中血小板的年齡和血小板數(shù)量,與超微結(jié)構(gòu)、酶活性和功能狀態(tài)密切相關(guān)。不同病因引起血小板減少,MPV反應(yīng)不同。當(dāng)外周損傷加重引起血小板減少,而骨髓增殖功能正常時,MPV表達(dá)升高,與血小板數(shù)量呈負(fù)相關(guān);如果是骨髓增殖低下引起的血小板減少,MPV表現(xiàn)為降低或不變。PDW主要反映血小板大小異質(zhì)性和分布集中趨勢,PDW的動態(tài)觀察有助于急慢性 ITP的早期診斷和療效評價。在骨髓功能正常時,MPV與PDW呈正相關(guān),PDW增加可能影響骨髓巨核細(xì)胞倍性數(shù)。通過綜合分析三者之間的關(guān)系,可以準(zhǔn)確評估血小板的代謝狀態(tài)。

        網(wǎng)狀血小板試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ITP患者治療后PLT和MPV明顯升高,說明PLT和MPV是檢測ITP的有效指標(biāo)之一[19]。另一項(xiàng)國外研究也證實(shí),感染性休克患者治療后PDW、PLT、PCT、PDW均顯著升高,其ITP診斷準(zhǔn)確率分別為74.80%、29.27%、32.52%、75.61%,并且PCT的變化與PLT呈正比[20]。國內(nèi)的研究也證明了這一說法,與治療前相比,治療3天后PLT、MPV、PCT顯著升高,治療7天后PLT、PCT、PDW顯著升高[21]。這可能是由于ITP患者治療前血小板大量破壞和巨核細(xì)胞成熟,使 PLT 和 PCT 減少,外周血中出現(xiàn)大量未成熟血小板,治療后隨著時間的延長,骨抑制骨髓巨核細(xì)胞生成增多,較小的成熟血小板釋放增多,出現(xiàn)血小板大小不等,PDW增加。以上研究充分證實(shí)了PLT、MPV、PCT和PDW在ITP診治中具有重要價值,為 ITP患者的診斷和預(yù)后提供了可靠依據(jù)。

        2.2 淋巴細(xì)胞絕對值

        淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞。淋巴細(xì)胞絕對值(absolute lymphocyte count, ALC)是外周血總數(shù)與白細(xì)胞總數(shù)分別乘以淋巴細(xì)胞數(shù)目的占比。ALC可以用作反映人體免疫功能的參數(shù),可用于臨床免疫功能監(jiān)測,療效判斷。研究表明,低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是許多血液疾病和實(shí)體瘤的不良預(yù)后重要因素[22]。低淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比率是影響血管免疫母細(xì)胞性 T 細(xì)胞淋巴瘤的無病生存和總生存的獨(dú)立預(yù)后因素[23]。近年來,T淋巴細(xì)胞異常與 ITP的關(guān)系已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)之一。在新發(fā)ITP患者診斷時低 ALC(<1.0×109/L)是 ITP患者感染的獨(dú)立危險因素[24]。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),對初診ITP的患者其淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于1.070×109/L的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著高于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.070×109/L的患者[25]。可見,淋巴細(xì)胞水平的變化可以反映機(jī)體免疫功能的狀況,機(jī)體的免疫抑制功能降低,自身免疫耐受性不平衡,引起淋巴細(xì)胞的持續(xù)活化,導(dǎo)致患者體內(nèi)血小板的大量破壞,提示ITP預(yù)后不良。

        2.3 miR-155

        自身免疫性疾病的特點(diǎn)是免疫系統(tǒng)失調(diào),最終導(dǎo)致對自身抗原的破壞性反應(yīng)。文獻(xiàn)表明,自身免疫性疾病和免疫失調(diào)與適應(yīng)性或先天免疫的靶細(xì)胞和組織中不同的miRNA 表達(dá)變化有關(guān)[26~27]。miR-155 是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。研究表明,ITP 患者外周血單個核細(xì)胞中 miR-155 的高表達(dá)與血小板計(jì)數(shù)減少呈正相關(guān)[28]。同時,與健康人相比,ITP患者外周血中Treg淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯偏低,這些細(xì)胞的抑制功能明顯減弱。據(jù)報道,包括 miR-155-5p 在內(nèi)的幾種miRNA可能在調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的生長和功能中起主要作用。而淋巴細(xì)胞功能數(shù)量與該疾病的預(yù)后及復(fù)發(fā)關(guān)系密切,miRNA水平可在分子水平反映機(jī)體免疫功能,為ITP患者預(yù)后判斷提供更加準(zhǔn)確的信息。

        2.4 抗核抗體

        幾十年來,人們已經(jīng)認(rèn)識到 ITP 與其他自身免疫性疾病,尤其是與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)之間的關(guān)聯(lián)。全身性自身免疫性疾病的特征通常是產(chǎn)生識別多種細(xì)胞質(zhì)和核抗原的自身抗體。自身抗體的產(chǎn)生可能是自身免疫性疾病的先兆,其可能在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年出現(xiàn)[29]??购丝贵w(ANA)檢測被認(rèn)為是自身免疫性疾病的最佳實(shí)驗(yàn)室篩查。ANA 檢測陽性并不表示自身免疫性疾病,只有20%~33%的ITP患者有ANA檢測陽性。有研究顯示ANA陽性可能與較高的慢性 ITP 風(fēng)險和發(fā)生全身性自身免疫性疾病的較高風(fēng)險相關(guān)[6]。另一項(xiàng)針對ANA陽性 ITP患者接受類固醇治療效應(yīng)的研究表明,ANA陽性患者對類固醇治療的反應(yīng)不佳[30]。對于 ANA 陽性的患者,在開始類固醇治療后 2 周,血小板計(jì)數(shù)的增加顯著降低。ANA 陽性結(jié)果與對初始類固醇治療的反應(yīng)較低和未達(dá)到完全反應(yīng)的可能性較高有關(guān)。

        3 出血評分

        臨床中發(fā)現(xiàn),ITP患者雖然有明顯出血癥狀,但其PLT ≥ 20×109/L,或者PLT ≤ 20×109/L,但實(shí)際上患者僅表現(xiàn)出輕度出血甚至未出血。因此在臨床中僅憑血小板計(jì)數(shù)制定治療方案可能會由于錯誤的判斷而影響治療。另外,在針對新藥評估時,也應(yīng)該同時包括對患者出血癥狀改善及血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)。為解決這一問題,引入了出血評分這一概念,目前ITP出血評分量表已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用。

        ITP出血評分量表結(jié)合患者年齡、皮膚、黏膜以及器官指標(biāo)進(jìn)行評分,臨床相關(guān)或有意義的出血定義為高評分≥3分。通常認(rèn)為出血評分低的患者相較于出血評分高的患者,預(yù)后較好。及時對患者進(jìn)行出血評分評估,在綜合評估分?jǐn)?shù)的指導(dǎo)下制定完善的方案,并在診療過程中加強(qiáng)隨訪評估將有益于預(yù)后。

        4 總結(jié)與展望

        患者發(fā)病年齡、病程、血小板參數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對值、MicroRNA水平、抗核抗體水平可能是影響 ITP患者預(yù)后的相關(guān)因素。ITP預(yù)后因素眾多且復(fù)雜,仍有許多因素需要進(jìn)一步研究和闡明。只有全面了解ITP的臨床特點(diǎn),根據(jù)相關(guān)臨床特征和其他特征評估復(fù)發(fā)風(fēng)險,綜合各種因素進(jìn)行個體化治療,才能提出更好的治療方案。

        參 考 文 獻(xiàn)

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        (收稿日期:2021-07-22 修回日期:2021-08-11)

        (編輯:梁明佩)

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