王曉麗，孫俊華，蔣 麗

WHO調(diào)查顯示[1]，重癥肺炎是5歲以下兒童死亡的首要原因，每年約有200萬名兒童死于重癥肺炎。關(guān)于評(píng)價(jià)小兒肺炎病情的輕重尚無具體的標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生多根據(jù)是否出現(xiàn)通、換氣功能障礙，是否出現(xiàn)肺外臟器損傷來判斷，主觀性較大[2-3]。臨床醫(yī)生亟需尋求一種能夠客觀反映小兒重癥肺炎病情輕重的生物學(xué)標(biāo)志物用來指導(dǎo)臨床治療，以及評(píng)估患兒預(yù)后。近年來內(nèi)皮血管生成素在膿毒癥所致的損傷中的作用受到了業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注，其作為一種分泌型生長(zhǎng)因子在血管內(nèi)皮增殖、穩(wěn)定、凋亡以及血管通透性方面發(fā)揮著重要作用[4-5]。血管生成素共有4個(gè)亞型，其中Ang-1、Ang-2研究最多，但關(guān)于Ang-1、Ang-2能否用來評(píng)估小兒重癥肺炎嚴(yán)重程度以及預(yù)后尚無研究。為此，筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了此項(xiàng)隨訪研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：共納入2017年9月-2020年3月收治的小兒重癥肺炎患兒113例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》中關(guān)于重癥肺炎的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]；②存在通、換氣功能障礙或存在全身炎癥反應(yīng)；③入住兒童重癥病房時(shí)間≥24 h，細(xì)菌培養(yǎng)陽性；④年齡1～5歲；⑤患兒家長(zhǎng)知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病、惡性腫瘤、免疫性疾病者；②存在出血、凝血性疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙者；③住院時(shí)間<24 h或24 h內(nèi)死亡者；④合并其他原發(fā)部位感染者；⑤患兒家屬治療過程中自動(dòng)放棄治療者。本研究上報(bào)我院倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患兒均嚴(yán)格按照《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》[6]中關(guān)于重癥肺炎的治療標(biāo)準(zhǔn)給予治療，包括積極的抗感染與原發(fā)病治療，視情況給予機(jī)械通氣、吸氧等，應(yīng)用血管活性藥物、治療并發(fā)癥等。

1.2.2 臨床資料收集：收集所有患兒性別、年齡、體重、出生時(shí)情況(早產(chǎn)兒、低體重兒、是否存在遺傳代謝性疾病)與急性生理和慢性健康狀況評(píng)分(APACHE-Ⅱ)，收集患兒入重癥病房后第1次血?dú)夥治鼋Y(jié)果[PaO2、PaCO2、PH、氧合指數(shù)(P/F)]。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查：采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患兒白細(xì)胞、血紅蛋白水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患兒血清Ang-1、Ang-2水平，計(jì)算Ang-1/Ang-2比值；采用半定量固相免疫法測(cè)定血清降鈣素原(PCT)水平；采用免疫比濁法測(cè)定C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。試劑盒全部購自上?；鈱?shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作進(jìn)行。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患兒治療后癥狀體征改善情況，按照《小兒重癥肺炎診斷治療》[7]中關(guān)于轉(zhuǎn)入ICU的標(biāo)準(zhǔn)分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①吸入氧體積分?jǐn)?shù)(FiO2)≥0.6，SaOG 0.92(海平面)或≤0.90(高原)；②休克和(或)意識(shí)障礙；③呼吸加快，脈速伴嚴(yán)重呼吸窘迫和耗竭征象，伴有或不伴PaCO2升高；④反復(fù)呼吸暫?；虺霈F(xiàn)慢而不規(guī)則呼吸。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料比較：113例患兒經(jīng)積極治療共有24例轉(zhuǎn)至ICU，據(jù)此分為預(yù)后不良組(n=24)和預(yù)后良好組(n=89)。對(duì)比2組臨床資料顯示，預(yù)后不良組在APACHE-Ⅱ評(píng)分、血清PCT、CRP水平以及Ang-1、Ang-2水平高于預(yù)后良好組，年齡、Ang-1/Ang-2比值低于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料比較

2.2 影響重癥肺炎患兒預(yù)后不良的多因素分析：多因素Logistic回歸分析顯示，高APACHE-Ⅱ評(píng)分(OR=1.383)、高Ang-2水平(OR=2.082)、低Ang-1/Ang-2比值(OR=0.009)以及高PCT(OR=2.205)水平是重癥肺炎患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響重癥肺炎患兒預(yù)后不良的Logistic回歸分析

2.3 Ang-2、Ang-1/Ang-2比值與APACHE-Ⅱ評(píng)分的相關(guān)性比較：Spearman線性相關(guān)性分析顯示，Ang-1/Ang-2比值與APACHE-Ⅱ評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性(ρ=-0.509，P<0.05)，Ang-2水平與APACHE-Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)性(ρ=0.611，P<0.05)，見圖1-圖2(目錄后)。

2.4 Ang-1/Ang-2比值在早期預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后不良ROC曲線與診斷效能：ROC曲線顯示，Ang-1/Ang-2比值在早期預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后不良的AUC為0.867，高于Ang-2(0.790)、APACHE-Ⅱ評(píng)分(0.671)和PCT(0.656)，其預(yù)測(cè)敏感度為95.83%，特異度為75.78%，見圖3(目錄后)。

3 討論

重癥肺炎是導(dǎo)致我國(guó)兒童死亡的主要原因之一，早期診斷和評(píng)估病情對(duì)于制訂治療方案，改善預(yù)后具有重要意義。目前臨床上對(duì)于小兒重癥肺炎的早期診斷和評(píng)估缺乏標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)，臨床醫(yī)生亟需尋求一種靈敏有效的生物學(xué)標(biāo)志物來評(píng)估重癥肺炎病情和評(píng)估預(yù)后。血管生成素家族中主要由4個(gè)成員，即Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，其中Ang-1和Ang-2研究最多。Ang-1是由多種細(xì)胞分泌的血管生長(zhǎng)因子，在維持血管通透性方面發(fā)揮重要作用。Ang-2主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，能夠造成血管通透性升高，引起血管滲漏。在膿毒癥的研究中顯示[8-9]，Ang-1、Ang-2與膿毒癥嚴(yán)重程度和預(yù)后呈正相關(guān)性，Ang-1/Ang-2比值和膿毒癥預(yù)后呈負(fù)相關(guān)性。重癥肺炎患兒若治療不當(dāng)也可導(dǎo)致多臟器損傷、膿毒血癥，研究Ang-1、Ang-2與小兒重癥肺炎的關(guān)系或許能夠?yàn)橹笇?dǎo)臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組在APACHE-Ⅱ評(píng)分、血清PCT、CRP水平以及Ang-1、Ang-2水平高于預(yù)后良好組；年齡、Ang-1/Ang-2比值低于預(yù)后良好組；進(jìn)一步將存在差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析后顯示，高APACHE-Ⅱ評(píng)分(OR=1.383)、高Ang-2水平(OR=2.082)、低Ang-1/Ang-2比值(OR=0.009)以及高PCT(OR=2.205)水平是重癥肺炎患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為：①APACHE-Ⅱ評(píng)分作為臨床上常用的一種評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度的方法，其評(píng)分越高說明預(yù)后越差，這點(diǎn)已經(jīng)被臨床醫(yī)生所公認(rèn)。②Ang-2屬于Ang-1的天然拮抗劑，主要作用是破壞血管完整性及影響血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接[10]。在機(jī)體沒有炎癥的情況下Ang-2水平多數(shù)被檢測(cè)不到，而當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥損傷或內(nèi)皮損傷時(shí)，Ang-2水平會(huì)急劇升高，其可通過與促血管生成素受體結(jié)合，降低血管穩(wěn)定性，增加血管滲漏。重癥肺炎患兒由于炎癥所致的肺內(nèi)毛細(xì)血管損傷，Ang-2則增加了這種損傷程度。研究表明[11-12]，Ang-2與急性肺損傷嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)。研究表明[13]，重癥肺炎或者機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)時(shí)，Ang-1水平也會(huì)升高，這種升高主要是用于維護(hù)血管穩(wěn)定性和通透性，一部分也可用于對(duì)抗Ang-2升高對(duì)血管內(nèi)皮造成的損傷，所以Ang-1/Ang-2比值則更能夠反映機(jī)體對(duì)肺內(nèi)血管的損傷作用朝何種方向進(jìn)展，其水平越低說明Ang-2的破壞作用越大，患者病情越嚴(yán)重，病死率越高。PCT作為降鈣素的前體物質(zhì)，主要由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，正常情況下人體內(nèi)含量極少，但人體內(nèi)的許多器官能夠在受到細(xì)菌毒素及炎癥因子的調(diào)節(jié)作用下分泌出PCT，進(jìn)而反映病情變化，而當(dāng)機(jī)體的炎癥或毒素被消除后又恢復(fù)正常。多項(xiàng)研究表明[14-15]，PCT在重癥肺炎的早期鑒別診斷中具有重要價(jià)值，也可作為區(qū)分細(xì)菌性肺炎或非細(xì)菌性肺炎的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

本研究還對(duì)Ang-2及Ang-1/Ang-2比值與APACHE-Ⅱ評(píng)分的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，Ang-1/Ang-2比值與APACHE-Ⅱ評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，Ang-2水平與APACHE-Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)；這進(jìn)一步說明了Ang-2、Ang-1/Ang-2比值在早期評(píng)估小兒重癥肺炎嚴(yán)重程度方面的價(jià)值。本研究并未得出Ang-1與病情嚴(yán)重程度的有效關(guān)聯(lián)，分析認(rèn)為Ang-1本身作為一個(gè)維持血管內(nèi)皮穩(wěn)定的因子，其在肺部血管遭受損傷時(shí)會(huì)出現(xiàn)一定程度的升高，而這種升高在很大程度上被Ang-2所抵消，臨床體征上表現(xiàn)出病情越來越嚴(yán)重的狀態(tài)，所以Ang-1與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性并不高。進(jìn)一步對(duì)Ang-2及Ang-1/Ang-2比值在早期預(yù)測(cè)小兒重癥肺炎預(yù)后不良的價(jià)值分析發(fā)現(xiàn)，Ang-1/Ang-2比值在早期預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后不良的AUC為0.867，明顯高于Ang-2、APACHE-Ⅱ評(píng)分和PCT，其預(yù)測(cè)敏感度為95.83%，特異度為75.78%，這說明通過早期監(jiān)測(cè)Ang-1/Ang-2比值能夠評(píng)估小兒重癥肺炎預(yù)后。國(guó)外有研究表明[16]，在重癥肺炎誘發(fā)的急性肺損傷中，Ang-1/Ang-2比值越低，其病情越嚴(yán)重，死亡率也越高。另外，在關(guān)于Ang-2與膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征的關(guān)系研究中也表明[17]，Ang-2水平越高，機(jī)體毛細(xì)血管受損越嚴(yán)重，血管通透性越高，出現(xiàn)急性肺水腫、低血容量休克的風(fēng)險(xiǎn)越大。筆者認(rèn)為重癥肺炎患兒病情越重，Ang-2水平越高，進(jìn)而對(duì)肺部毛細(xì)血管損傷就越嚴(yán)重。

本研究受到樣本量限制，后期還需增加樣本量進(jìn)一步論證。同時(shí)本研究?jī)H通過觀察患兒是否轉(zhuǎn)入ICU作為區(qū)分預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，時(shí)間較短，對(duì)于血管生成素是否對(duì)患兒遠(yuǎn)期預(yù)后有影響還需要進(jìn)一步探討。