張國芳 綜述 劉安祥，張駿 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是由局灶性腦、脊髓或視網(wǎng)膜缺血引起，臨床癥狀通常持續(xù)不到1 h，且無急性梗死或組織損傷的一種短暫神經(jīng)功能障礙的腦血管疾病[1]。從既往的發(fā)病率和疾病資料來看，TIA患者的發(fā)病時間、臨床癥狀以及影像學(xué)表現(xiàn)是臨床評價的主要依據(jù)，但除了時間限制和臨床表現(xiàn)外，僅單純加用影像學(xué)結(jié)果輔助診斷是不夠的[2]。生物標志物可用于評估相關(guān)疾病的正?；虿±磉^程、治療效果以及預(yù)測預(yù)后，研究顯示TIA發(fā)作患者血清生物標志物及相關(guān)指標水平發(fā)生改變，可為TIA的診斷和治療提供潛在的新思路[3-4]。血清非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)可以介導(dǎo)一氧化氮合酶(NOS)抑制和繼發(fā)性內(nèi)皮功能障礙的病理過程，是一種在血管損傷、再狹窄等病理改變中會有所增加的內(nèi)源性精氨酸[5]。ADMA 降低腦血流量、導(dǎo)致腦損傷是通過參與NOS 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和興奮性神經(jīng)元死亡來完成，研究發(fā)現(xiàn)，TIA 患者血清中ADMA 水平升高可作為發(fā)生缺血性腦卒中的預(yù)測因子，對缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke)預(yù)后及影響也有一定預(yù)測作用[6]。同時血清中較高的ADMA濃度也可能是心血管風(fēng)險增加的標志[7]，ADMA 可能啟動動脈粥樣硬化造成對內(nèi)皮功能的損害[8]，但其中機制尚未明確。因此本文擬通過對ADMA 在TIA 中作用的研究進展進行綜述。

1 ADMA

20 世紀70 年代，人們首次分離出ADMA[9]，人體每日生產(chǎn)量中大約有10%的ADMA分泌到尿液，剩下的90%可以通過血液循環(huán)運送到各個器官產(chǎn)生生物效應(yīng)，并在腎臟、大腦和肝臟等主要器官水解[10-11]。目前，測定血清和尿液中ADMA水平較常用的方法有氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法[12]、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法[13]、高效液相色譜[14]、獨立質(zhì)譜[15]、毛細管電泳質(zhì)譜聯(lián)[16]以及ELISA法[17]等。人類細胞產(chǎn)生蛋白質(zhì)需要對其進行修飾，精氨酸甲基化就是其中之一；細胞蛋白水解后，釋放出甲基化的精氨酸蛋白，在蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶作用下產(chǎn)生ADMA，確切地說，ADMA 是含有甲基精氨酸蛋白的水解產(chǎn)物[18]。ADMA 阻止L-精氨酸與NOS 結(jié)合，減少NO 的形成，從而增加血管阻力，達到限制血管舒張的目的[19]。CARDOUNEL等[5]的研究顯示血管處于病理狀態(tài)時ADMA增高，這給TIA患者體內(nèi)ADMA濃度高于常人奠定了理論基礎(chǔ)。除抑制NO合成，ADMA還與心腦血管疾病、基因表達水平改變、產(chǎn)生超氧化物、氧化應(yīng)激負荷增加和眾多血管病理改變有關(guān)[10]。

2 ADMA與TIA

2.1 ADMA 與內(nèi)皮功能 作為人體中普遍存在且獨特的生物信使分子，NO 的過量產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性，并與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，它具有內(nèi)皮、巨噬細胞免疫功能和中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞功能，并以此介導(dǎo)血管松弛[20]。發(fā)揮著生理或病理作用的NO 是內(nèi)皮細胞衍生的主要血管活性介體之一，現(xiàn)已被證實為“內(nèi)源性抗動脈粥樣硬化分子”，ADMA因其獨特的內(nèi)源性NOS抑制劑活性，使NO的合成受阻、內(nèi)皮功能障礙得以實現(xiàn)[21]。ADMA 廣泛存在于真核細胞中，在人體主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，其可抑制體內(nèi)NO的合成，在缺血性腦卒中急性期時外周血ADMA濃度與某些炎癥指標呈正相關(guān)性[18，22]。盡管TIA尚未達到缺血性腦卒中的程度，但是一旦發(fā)生就會提示腦梗死風(fēng)險增加，適當干預(yù)治療可以有效減少缺血性卒中的發(fā)生[23]。動脈粥樣硬化是未來卒中風(fēng)險的預(yù)測因子，同樣也是大多數(shù)TIA患者中較常見的一種基本病理改變[24]。在TIA的原有基礎(chǔ)病變之上ADMA增高，使舒張血管因子減少，加劇大腦血流量供應(yīng)下降，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)。ADMA的增高使動脈粥樣硬化加重，原因在于它影響“內(nèi)源性抗動脈粥樣硬化分子—NO”的合成，粥樣硬化形成過程與抗動脈粥樣硬化分子之間的平衡被打破，最后血管狹窄、血流阻力加大，TIA更加容易發(fā)生。內(nèi)皮功能障礙在TIA的發(fā)病機制中起著重要作用[25]，升高的ADMA 與TIA 的發(fā)生有關(guān)，ADMA可影響NO生成來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的功能；因此，推測ADMA 可能通過影響NO 生成來調(diào)節(jié)血管的內(nèi)皮功能，最終導(dǎo)致血管的舒縮障礙引起TIA發(fā)作。

2.2 ADMA 與Arg/NO 途徑 ADMA 和L-高精氨酸(hArg)是來自不同途徑的L-精氨酸(Arg)代謝產(chǎn)物；Arg 和hArg 是NOS 亞型的底物，ADMA 由于具有NOS 抑制性，與Arg 產(chǎn)生競爭作用，ADMA 和hArg 的心血管效應(yīng)也與NO有關(guān)[26]，這就是Arg/NO途徑。就Arg/NO途徑來說，NO來源于L-精氨酸末端胍基上的氮原子，某種意義程度上，Arg是NO形成的生理前體[27]。Arg/NO途徑實際上存在于包括內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元細胞和免疫細胞等所有類型細胞中[28]。研究表明，Arg/NO途徑與主動脈粥樣硬化密切相關(guān)[26]。從這一個出發(fā)點ADMA便和TIA相聯(lián)系在一起，ADMA導(dǎo)致血管內(nèi)皮粥樣硬化損害，而粥樣硬化又是TIA 發(fā)生的病因之一。ADMA除了部分從泌尿系統(tǒng)排出外，其余大多主要通過循環(huán)系統(tǒng)降解[10，29]。大量的ADMA從循環(huán)發(fā)揮作用后降解，這種ADMA的高循環(huán)和低尿液濃度被認為是心血管和腎臟系統(tǒng)疾病的危險因素，這也源于它對NOS活性的抑制作用，越來越多的證據(jù)表明ADMA是導(dǎo)致這些疾病中內(nèi)皮功能異常的原因之一[30]。ADMA通過Arg/NO途徑以及自身代謝的特殊性增加了它對內(nèi)皮功能的損害，促進TIA的發(fā)生。

2.3 ADMA 與ROS/ADMA/DDAHⅡ/eNOS/NO途徑 二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)是ADMA 的代謝酶[31]，包含有DDAHⅠ和DDAHⅡ兩種同工酶，在表達神經(jīng)元NOS 的組織中，DDAHⅠ起主導(dǎo)作用；而DDAHⅡ則在表達內(nèi)皮型NOS的組織中占主導(dǎo)地位[32]。此外，DDAHⅡ?qū)毎麅?nèi)過度活性氧簇(ROS)非常敏感，鐵超載可導(dǎo)致ROS生成，ROS的出現(xiàn)使DDAHⅡ活性降低以及細胞和組織損傷[33]。鐵超載在動脈粥樣硬化的形成中起重要作用[34]，其產(chǎn)生的ROS導(dǎo)致ADMA代謝途徑受阻并在體內(nèi)蓄積，進而使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)受到抑制導(dǎo)致NO的生成障礙，這即為ROS/ADMA/DDAHⅡ/eNOS/NO 途徑，其和Arg/NO 途徑是相聯(lián)系在一起的，共同的終點就是致使NO 產(chǎn)生受阻影響內(nèi)皮功能，借以導(dǎo)致血管舒縮障礙，引起TIA的發(fā)作。

2.4 ADMA與血管順應(yīng)性 ADMA作為腦血管緊張的重要內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，可能與腦血管疾病的發(fā)生有關(guān)，ADMA/NO 途徑可能參與了腦小血管疾病早期不同病因的共同病理改變[35-36]。在缺氧的情況下，為了防止紅細胞(RBC)變形能力的下降、改善缺血缺氧疾病的微血管灌注，NO 起到干擾紅細胞膜骨架蛋白交聯(lián)的作用[37]。NO 調(diào)節(jié)細胞和生理過程限制氧化損傷，抑制白細胞黏附等過程；同時NO也被稱為舒張因子，主要通過抑制血小板聚集和黏附、增加血流量，起到血管擴張劑的作用[38]。在神經(jīng)元中NO達到最高水平，并且作為一種獨特的信使分子發(fā)揮主要的非腎上腺能非膽堿能(NANC)神經(jīng)遞質(zhì)功能，內(nèi)源性NO最初被認為是平滑肌松弛的介質(zhì)，不僅在腦循環(huán)平滑肌松弛過程中起特別重要的作用，也在骨骼肌有著同樣重要的作用；在骨骼肌當中，它調(diào)節(jié)骨骼肌的收縮以及運動狀態(tài)下骨骼肌對葡萄糖的攝取[39]。在ADMA升高的情況下，NO的擴張血管作用也隨之減弱，腦血管的順應(yīng)性相應(yīng)受到影響。NO產(chǎn)生的催化酶主要有三種：神經(jīng)元NOS (nNOS)、內(nèi)皮NOS (eNOS)以及免疫NOS(iNOS)，eNOS分布在多種組織類型，但主要分布在內(nèi)皮細胞中[38]；iNOS 則主要在巨噬細胞中表達，NO可能通過調(diào)節(jié)NF-κB活化，影響巨噬細胞iNOS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，高ADMA可通過負反饋的方式減少NO的生成并激活iNOS[40]，這便促使巨噬細胞吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，加劇動脈粥樣硬化的發(fā)展[41]。血管粥樣硬化形成，便是其順應(yīng)性障礙的第一步。

2.5 其他 除了ADMA之外，還有N-甲基-D-天冬氨酸受體2A/B 亞基(NR2A/B)、抗NR2A/B 抗體、重組人帕金森病蛋白7 (PARK7)、核苷二磷酸激酶A(NDKA)、泛素融合降解蛋白1、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、組織纖溶酶原激活物(tPA)、B 型利鈉肽、D-二聚體、基質(zhì)金屬蛋白酶9、S100B、白介素-6 (IL-6)、微小RNA(miRNA)等100 余種TIA 相關(guān)的血清學(xué)候選生物標志物正在研究之中，但都尚未推薦用于TIA 的診斷[42]。

3 展望

綜上所述，TIA作為神經(jīng)內(nèi)科的常見病多發(fā)病，患者在首次發(fā)病后，因未遺留后遺癥而未引起足夠的重視。未能得到及時治療的患者，后續(xù)發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險大大增加。因此，若能通過TIA 患者的血清中發(fā)現(xiàn)某種生物學(xué)標記物，來提醒患者及指導(dǎo)臨床診療，將具有十分重要的意義。血清ADMA 水平異常，可通過ROS/ADMA/DDAHII/eNOS/NO 途徑影響NO的生成，使血管舒縮調(diào)節(jié)、內(nèi)皮功能紊亂，從而導(dǎo)致缺血性腦血管事件的發(fā)生，未來隨著對ADMA及其相應(yīng)機制的不斷深入研究，ADMA將為TIA及腦梗死的診療提供新思路。