吳雪華 黃德良 張瑞清

1 中山市黃圃人民醫(yī)院呼吸腫瘤內(nèi)科 廣東中山 528400 2 廣州現(xiàn)代醫(yī)院腫瘤二科 廣東廣州 510000

原發(fā)性肝癌（PHC）是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病。手術(shù)切除治療是早期PHC 患者治療的主要方案，然而PHC 具起病隱匿的特點，故多數(shù)患者確診時病情已進(jìn)展至晚期。由于PHC 作為富血管腫瘤，腫瘤組織血供主要源于肝動脈，故而肝動脈導(dǎo)管化療栓塞（TACE）術(shù)逐漸被證實是晚期PHC 患者介入治療的可靠方案，然而TACE 治療后由于腫瘤細(xì)胞未能完全殺死，故仍有60%～70%的患者存在較高的5 年復(fù)發(fā)率[1]。腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是影響晚期PHC 患者生存期的重要因素，然而其具體分子機(jī)制仍丞待明確。癌胚抗原（CEA）已被證實在乳腺癌、甲狀腺髓樣癌和胰腺癌等多種癌癥中表達(dá)上調(diào)，且與患者預(yù)后密切相關(guān)[2]。CA-724 屬腫瘤糖蛋白抗原在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，且被證實與腫瘤的TNM 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。但PHC 患者經(jīng)TACE 治療前后CEA 和CA-724 的表達(dá)變化是否與其預(yù)后生存期相關(guān)仍丞待明確?；诖吮尘埃菊n題擬通過觀察不同預(yù)后的晚期PHC 患者血清CEA、CA-724 的表達(dá)差異，以期明確聯(lián)合檢查二者水平對評估晚期PHC 患者經(jīng)TACE 治療的療效和對預(yù)后的預(yù)測價值，旨在為后續(xù)臨床術(shù)后早期的持續(xù)干預(yù)提供新靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年3 月～2018 年5 月我院收治的行肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療的晚期肝癌患者100 例，按隨訪結(jié)果將分為死亡組（31 例）和存活組（69 例）。男62 例，女38 例，平均年齡69.85±11.67 歲，Child-Pugh 分級：A 級42 例、B 級58 例，均合并病毒性肝炎，平均腫瘤直徑5.03±0.89cm，單個癌灶18 例，多個82 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)確診為晚期原發(fā)性肝癌；②具備手術(shù)指征可行TACE 治療者；③肝功能Child-Pugh 評分為A 或B 級；④患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、肺和腎等重要臟器疾??；②合并其他重要器官功能障礙患者；③合并嚴(yán)重糖脂代謝異常者；④術(shù)前經(jīng)其他治療患者或中途轉(zhuǎn)出患者；本研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 治療方案

采用肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療，方案為：皮股動脈穿刺后置入導(dǎo)管，并通過肝動脈造影觀察病灶位置、大小和供血血管情況，在確定病灶區(qū)情況后按順序向供血動脈內(nèi)緩慢灌注奧沙利鉑 30 mg/s（深圳海王藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20031048 20ml:40mg）氟尿嘧啶 30 mg/s（海南卓泰制藥有限公司 國藥準(zhǔn)字H20051626 0.25g）超液態(tài)碘化油（河南省龍泉集團(tuán)藥業(yè)有限公司 H20050307）和表柔比星（山東新時代藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20184161 50mg）的混合制劑，完畢后退出導(dǎo)管并清創(chuàng)。

1.2.2 CEA 和CA-724 的表達(dá)檢測

于患者術(shù)后7d 和30d 采集清晨空腹（8h）外周靜脈血5ml，經(jīng)3000r/min 低速離心10min 后靜置并分離上清液，置入-80℃冰箱備用。采用化學(xué)發(fā)光法檢查CEA、CA-724 表達(dá)，試劑盒購置于：上海西格生物科技有限公司。

1.2.3 隨訪

以死亡為終點事件采用門診復(fù)查和電話隨訪的形式對入組患者進(jìn)行為期3 年的隨訪，以術(shù)后30d 為起始時間和終點事件發(fā)生為截止，計算患者生存期。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較研究組和對照組患者基線資料和術(shù)后7d 及術(shù)后30dCEA 和CA-724 的表達(dá)差異；②采用Pearson檢驗和Cox 回歸模型進(jìn)行回歸分析，影響患者生存的因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者CEA、CA-724 表達(dá)比較 見表1

表1 兩組受試者CEA、CA-724 表達(dá)比較（）

表1 兩組受試者CEA、CA-724 表達(dá)比較（）

2.2 血清CEA、CA-724 表達(dá)的相關(guān)性分析 見表2

表2 兩組受試者CEA、CA-724 表達(dá)比較（）

表2 兩組受試者CEA、CA-724 表達(dá)比較（）

2.3 晚期肝癌患者預(yù)后生存期影響因素分析

見表3～4

表3 晚期肝癌患者預(yù)后生存期影響因素分析

表4 多因素Cox 回歸分析

3 討論

肝癌的發(fā)病率近年逐漸遞增，早期手術(shù)方案和晚期介入治療方案的完善使得肝癌患者5 年生存期顯著提高。然而受疾病早期起病隱匿特點和TACE 方案難以完全殺滅腫瘤細(xì)胞等因素影響近來PHC 患者5 年生存期改善已步入瓶頸期，故探尋可靠的腫瘤標(biāo)志物以對PHC 患者TACE 治療療效和預(yù)后進(jìn)行評估預(yù)測，繼而為臨床早期的干預(yù)提供新思路迫在眉睫。劉小瑩等[4]證實，CEA 在肝癌患者中表達(dá)明顯上調(diào)。陳倩倩等[5]證實，聯(lián)合CA-724 可提升肝癌的早期檢出率。但關(guān)于CEA 聯(lián)合CA-724 對TACE 療效及PHC 患者預(yù)后的評估仍缺乏進(jìn)一步系統(tǒng)報道。本次研究結(jié)果顯示，死亡組TACE 術(shù)后30d 血清CEA 和CA-724 表達(dá)水平顯著高于存活組和對照組，表明血清CEA 和CA-724 的表達(dá)上調(diào)與PHC 患者預(yù)后生存期存在潛在聯(lián)系。重要的是Pearson 檢驗結(jié)果顯示，血清CEA 和CA-724 的表達(dá)與Child-Pugh 分級、KPS 評分、GGT 和甲胎蛋白水平密切相關(guān)，提示在PHC 患者預(yù)后的基礎(chǔ)病理發(fā)展中CEA 和CA-724 的表達(dá)上調(diào)扮演了尤為重要的角色。最后我們以隨訪終點事件為因變量納入Cox 回歸模型發(fā)現(xiàn)，CEA 和CA-724 的表達(dá)為影響PHC 患者預(yù)后的獨立危險因素，這些結(jié)果證明CEA 和CA-724 可作為評估PHC 患者TACE 治療療效的潛在血清標(biāo)志物，亦明確臨床可在術(shù)后早期通過監(jiān)控患者血清PHC 患者血清CEA 和CA-724 表達(dá)變化，從而對其預(yù)后死亡風(fēng)險作出預(yù)測，并為及時調(diào)整治療方案和提供新治療思路提供潛在靶點。

CEA 屬糖類蛋白癌胚抗原，最早在結(jié)腸癌和胎兒腸組織中被發(fā)現(xiàn)，研究證實，CEA 在正常人群機(jī)體中表達(dá)量極低，而當(dāng)有腫瘤發(fā)生時其表達(dá)可明顯上調(diào)，且會隨著腫瘤病情惡性進(jìn)展逐漸升高[6]。高文華等[7]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清CEA 的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期十分相關(guān)，重要是的作者還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CEA下降≥50%時可判斷為化療有效。考慮癌細(xì)胞的增殖、侵襲、浸潤和轉(zhuǎn)移是其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要病理基礎(chǔ)，而TNM 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是反映腫瘤惡性生物學(xué)行為的可靠指標(biāo)，而CEA 的表達(dá)和TNM 分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系特點預(yù)示著腫瘤預(yù)后的發(fā)展中其可能扮演了尤為重要的角色。有趣的是劉永煒等[8]證實，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者血清CEA 明顯高于未復(fù)發(fā)者。提示血清CEA 的過表達(dá)似乎參與了肝癌患者預(yù)后進(jìn)展。而王虎明[9]和連文萍[10]等研究結(jié)果則提供了更多證據(jù)，前者發(fā)現(xiàn)肝癌轉(zhuǎn)移患者血清CEA 表達(dá)明顯更高，后者發(fā)現(xiàn)血清CEA 的表達(dá)與肝癌放療療效密切相關(guān)。這與本次課題結(jié)果類似，亦證實在TECA 術(shù)后監(jiān)測PHC 患者血清CEA 的表達(dá)有助于明確療效和預(yù)后評估。

CA-724 屬腫瘤糖蛋白抗原，可被特異性單抗B72.3 識別，既往研究證實，在正常機(jī)體血清中CA-724 表達(dá)量極低，而在合并腫瘤患者中表達(dá)上調(diào)[11]。孫寧寧等[12]證實，Ⅲ期結(jié)直腸癌患者血清CA-724 表達(dá)水平顯著高于Ⅰ至Ⅱ患者，且預(yù)后較差者血清CA-724 水平明顯更低。重要的是陳倩倩等證實，原發(fā)性肝癌患者血清CA724 的表達(dá)可作為早期的鑒別診斷的可靠依據(jù)。值得關(guān)注的是楊江華等[13]發(fā)現(xiàn)，中晚期宮頸癌患者同步放化療中血清CA724 的表達(dá)與療效密切相關(guān)。這預(yù)示著CA-724 可能不僅有助于肝癌的早期鑒別診斷，亦可能作為評估PHC 患者TECA 療效和預(yù)后的可靠指標(biāo)，而本次實驗結(jié)果亦初步證實了這一推論，即明確PHC 患者TECA 治療可通過監(jiān)測CA-724的表達(dá)從而為療效和預(yù)后評估提供可靠證據(jù)支持。

綜上所述，晚期肝癌患者血清CEA 和CA-724 的表達(dá)上調(diào)與其TACE 療效密切相關(guān)，且可作為評估其預(yù)后發(fā)展的可靠腫瘤標(biāo)志物。