李乃榮，龍安雄綜述 馬順高審校

1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；

2.云南省大理白族自治州人民醫(yī)院，云南 大理 671000

近年來隨著抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)的研究不斷深入，心臟受累的報道也層出不窮，更新了過去認(rèn)為AAV僅累及小血管的觀點。更有研究認(rèn)為嚴(yán)重的心臟受累可能成為影響患者死亡預(yù)后的高危因素。我國學(xué)者張清等[1]團(tuán)隊研究表明，心臟病變尤其是心臟瓣膜病變、心衰等是AAV患者死亡的高危因素。其心臟受累表現(xiàn)如瓣膜病變、心肌病、新近發(fā)生早搏、大咯血等發(fā)生率顯著升高。心血管受累是影響AAV患者死亡的獨立危險因素，與未發(fā)生心血管受累的患者相比，發(fā)生心血管受累者死亡風(fēng)險增加了4.811倍[2]。雖然心血管受累比例相對肺及腎臟較少，一旦出現(xiàn)，若不及時診治，后果嚴(yán)重。凡是有心臟受累證據(jù)(心電圖、心臟彩超、心臟磁共振成像、冠脈造影、心肌活檢等)的AAV患者病死率明顯升高[3]。因此，臨床上應(yīng)重視對AAV患者常規(guī)心臟受累的篩查。

1 流行病學(xué)

三種類型的AAV心臟病變發(fā)生率不相同。各亞型報道的患病率差異很大，主要取決于疾病是否活動及檢查手段。其中MPA的心臟受累發(fā)生率最低(3.3%～13.0%)。EGPA心臟受累的發(fā)生率變化大且最為常見(11.2%～92%)[4-5]，GPA的心臟受累發(fā)生率波動在6%～86%，由于大多數(shù)臨床實踐主要基于臨床表現(xiàn)而沒有詳細(xì)的心臟影像學(xué)檢查，因此心臟受累可能被忽視。

2 三種類型AAV心臟受累臨床表現(xiàn)

2.1 嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA)EGPA是AAV中最少見的一種亞型，但它的心臟損害最為常見。EGPA引起的心臟損害普遍認(rèn)為是浸潤性嗜酸性粒細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒性顆粒蛋白對心肌造成損傷、冠脈血管炎炎引起冠狀動脈痙攣或閉塞導(dǎo)致心肌損傷而表現(xiàn)為心肌缺血及心律失常。心臟受累多表現(xiàn)為心包炎、心肌炎、心衰、心律失常、瓣膜性心臟病、心內(nèi)血栓形成[6-7]。其中心肌病和心包炎是最常見的臨床形式。在所有EGPA病例中，有50%的死亡率與疾病的心臟表現(xiàn)有關(guān)[8]，EGPA患者心臟受累比其他器官受累更為嚴(yán)重。EGPA臨床上明顯的心臟疾病癥狀很少見，而亞臨床心臟受累可能被忽視。研究顯示無癥狀患者仍有45%的患者基線心臟評估異常[9]。一項針對62例EGPA并伴有心臟受累患者的薈萃分析顯示：在EGPA患者中有77.4%的患者心肌標(biāo)志物異常，68.5%的患者心電圖異常(多為ST-T改變)；96.8%的患者超聲心動圖檢查異常(最常見左室收縮功能異常，其次是心包積液和心內(nèi)血栓)；46.8%的患者進(jìn)行了心臟磁共振(CMR)檢查，所有患者均異常[10]。他們得出結(jié)論：EGPA可能會累及心臟的任何部位并強(qiáng)調(diào)了對EGPA患者心臟評估的必要性。先前的法國血管炎研究小組對383例EGPA患者長期隨訪，致命的心臟事件發(fā)生在EGPA診斷后的中位時間14個月，突出了心臟損害的潛在后期后果以及連續(xù)和完整的心血管評估的重要性[11]。與超聲心動圖相比，CMR檢測EGPA患者心臟受累具有較高的敏感性和預(yù)后價值。已被證實是檢測EGPA患者心肌受累的一種更好的無創(chuàng)方法。且CMR中T1作圖對于檢測血管炎患者的亞臨床纖維化和炎癥也很有價值[12]。T2加權(quán)成像可能有助于區(qū)分活動性炎癥(有水腫)和纖維化[3]。可密切監(jiān)視和有針對性的干預(yù)心臟并發(fā)癥風(fēng)險較高的患者。二維斑點追蹤超聲心動圖(STE)是一種新興的超聲檢查技術(shù)，能夠通過分析在二維圖像上識別的斑點運動來評估心肌功能。在EGPA中，STE對顯示左心室收縮功能障礙很敏感[13]。研究證明，EGPA在疾病早期診斷至關(guān)重要，早期治療可以逆轉(zhuǎn)心臟疾病或使疾病緩解[14]。盡管EGPA被認(rèn)為是與ANCA相關(guān)的系統(tǒng)性血管炎，但只有40%～60%的EGPA患者是ANCA陽性(主要是抗髓過氧化物酶)，ANCA陰性的EGPA患者更有可能出現(xiàn)心臟異常，而ANCA-陽性患者更?；加兄車窠?jīng)病、耳鼻喉科表現(xiàn)、腎臟受累和皮膚紫癜[15-16]。一項回顧性研究分析EGPA患者心臟受累特征[17]：在11例EGPA病例中有55%的患者存在心臟受累，在心臟受累的患者中有83.3%的病例ANCA呈陰性。該研究建議當(dāng)ANCA呈陰性時使用組織病理學(xué)檢查明確診斷，遲發(fā)性哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞增多可輔助診斷。以往文獻(xiàn)總結(jié)EGPA患者心臟受累具有以下特點[7-8，18]：發(fā)病年齡普遍較小，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)更高(心臟受累的最佳臨界值為3.66×109/L)。使用伯明翰血管炎活性評分(BVAS)評估的疾病活動性更高以及預(yù)后較差，而ANCA多數(shù)是陰性。此外，在臨床實踐中，很難區(qū)分高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征(HES)和EGPA，它們具有相似的臨床特征，例如外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，鼻旁鼻竇炎以及急性或慢性嗜酸性粒細(xì)胞肺受累，HES通常發(fā)生在沒有過敏性疾病病史的患者中，在診斷過程中需要進(jìn)行骨髓檢查和FIP1L1-PDGFRa融合基因檢測。

2.2 肉芽腫性多血管炎(GPA)GPA患者心臟損害多表現(xiàn)為心包炎、心肌炎、也有冠狀動脈血管炎、瓣膜異常、心肌梗塞、心力衰竭[19-21]。其中心包炎和冠狀動脈炎最常見(占所有心臟病例的50%)。法國血管炎研究小組對31例新診斷或復(fù)發(fā)的GPA患者進(jìn)行了心臟磁共振成像(CMRI)，31例患者中有19例(61%)在CMRI上觀察到至少一種異常，4例(13%)左心室射血分?jǐn)?shù)受損，左心室壁運動異常11例(35%)，8例(26%)出現(xiàn)心包炎[22]?？梢奊PA患者亞臨床心臟受累病例較多。一項針對85例GPA患者的超聲心動圖研究報道了73例(86%)患者出現(xiàn)異常，在這73例患者中的26例(36%)病變似乎與GPA直接相關(guān)；在這26例患者中發(fā)現(xiàn)17例(65%)室壁運動異常，其中13例(50%)左室收縮功能不全和射血分?jǐn)?shù)降低，有5例(19%)報道有心包積液，其他發(fā)現(xiàn)包括瓣膜炎、左心室室壁瘤等。該研究表明經(jīng)超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)GPA患者伴有心臟受累時死亡率明顯增加[23]。由于肉芽腫性多血管炎患者心臟受累通常無臨床癥狀，因此臨床實踐中應(yīng)對病情活動的患者進(jìn)行超聲心動圖篩查可能具有臨床價值。先前的研究通過對病例報道的統(tǒng)計分析，AAV患者的心臟瓣膜受累多見于GPA。AL-HABBAA等[24]對36例報道有瓣膜受累的GPA病例進(jìn)行了回顧分析，主動脈瓣受累15例(41.7%)，而二尖瓣受累9例(25%)。9例(25%)患者報道了主動脈瓣和二尖瓣合并病變，其中只有6例(16.7%)患者病情好轉(zhuǎn)或至少未表現(xiàn)出惡化，而其余大多數(shù)病例則需要更換瓣膜，提示定期對GPA患者常規(guī)超聲心動圖檢查，警惕GPA患者的任何心臟瓣膜病變。當(dāng)血管炎累及心內(nèi)膜及瓣膜時其癥狀類似于感染性心內(nèi)膜炎，早期的診斷和識別至關(guān)重要。UIJTTERHAEGEN等[25]報道2例由GPA引起的急性瓣膜性心臟病患者，超聲心動圖顯示嚴(yán)重的主動脈瓣關(guān)閉不全，主動脈瓣小葉及周圍組織增厚，提示可能是感染性心內(nèi)膜炎。排除其他感染源后進(jìn)行緊急外科瓣膜置換手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果并未顯示出感染性心內(nèi)膜炎，而是瓣膜和周圍組織的嚴(yán)重炎癥變化。病理活檢顯示彌漫性急性和慢性炎癥性壞死和壞死性肉芽腫，在排除感染原因后考慮與GPA相關(guān)。亞急性感染性心內(nèi)膜炎誘發(fā)腎小球腎炎的血清學(xué)檢查可引起的血清中ANCA抗體假陽性，易被誤診為AAV。因此，臨床實踐中需要仔細(xì)鑒別診斷GPA患者的心內(nèi)膜病變是與血管炎相關(guān)還是純粹的感染性心內(nèi)膜炎。

2.3 顯微鏡下多血管炎(MPA) 關(guān)于顯微鏡下多發(fā)性血管炎(MPA)心臟受累的研究有限。一項前瞻性研究分析了132例AAV患者，其中128例(97%)為顯微鏡下多血管炎(MPA)，據(jù)報道26例(19.7%)發(fā)生了心臟損害，其中12例(46.15%)患有心包炎/心包積液，9例(34.6%)患有慢性心力衰竭/心肌病，1例主動脈瓣關(guān)閉不全，1例發(fā)生心律不齊[26]。在本研究中尚未說明采用的檢查手?jǐn)唷Ｔ谝豁棏?yīng)用核磁共振血管成像(MRA)和對比增強(qiáng)MRI評估39例血管炎患者的冠狀動脈和心肌的研究中，顯微鏡下多血管炎患者(MPA)16例，在4例患者中檢出冠狀動脈瘤，14例患者檢出冠狀動脈擴(kuò)張；另外，使用對比增強(qiáng)MRI顯示2例患者心肌壞死[27]。事實上，有6例患者在病程期間出現(xiàn)心臟受累表現(xiàn)，具體地說，1例MPA患者在心血管MRI評估后的第2天出現(xiàn)嚴(yán)重的胸痛，臨床實驗室評估未發(fā)現(xiàn)心電圖改變，但患者心肌酶明顯升高；另外5例患者報告在勞累時有心絞痛。此外，MPA患者可見不穩(wěn)定型心絞痛伴蛛網(wǎng)膜下腔出血和非感染性內(nèi)膜炎的病例報道[28-29]。目前普遍認(rèn)為MPA的心臟損害是ANCA直接累及所致，仍需要對MPA進(jìn)行大樣本的研究，以評估MPA的心臟受累情況。

3 AAV心血管損害的治療

目前，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(多為環(huán)磷酰胺)仍然為AAV患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。臨床實踐中應(yīng)以治療原發(fā)病為主，同時應(yīng)針對心血管損害的情況進(jìn)行評估和治療，若僅將治療重點放在心臟癥狀上而忽略對其原發(fā)疾病的治療，效果可能不佳。SAKUTA等[30]曾報道1例繼發(fā)于EGPA的心內(nèi)膜炎患者，類固醇治療后10 d后左心室的附壁血栓完全消失，而MASAKI等[31]的病例報道顯示，未采用類固醇治療時需要90 d的抗凝治療才能使附壁血栓消失，這表明積極治療原發(fā)病可能會獲得更好的臨床效果。但是，當(dāng)心臟受累嚴(yán)重時臨床需要采用外科手術(shù)，大多數(shù)基于GPA的主動脈瓣反流患者需要進(jìn)行手術(shù)修復(fù)，比如最近對GPA患者中瓣膜受累病例報告[24]。當(dāng)主動脈瓣受到影響時，有66.7%的病例進(jìn)行了主動脈瓣置換，此前，一項回顧性分析顯示，9例伴有嚴(yán)重心臟受累的EGPA患者接受了原位心臟移植手術(shù)[34]，盡管預(yù)后良好，但該報道強(qiáng)調(diào)早期及時使用皮質(zhì)類固醇和環(huán)磷酰胺治療可能會恢復(fù)心臟功能。

4 結(jié)語

綜上所述，經(jīng)影像學(xué)檢查AAV患者心臟受累較頻繁、預(yù)后較差。且大部分患者臨床癥狀隱匿，易被漏診或誤診。因此，臨床醫(yī)師需要關(guān)注AAV患者的心臟受累情況，重視AAV患者常規(guī)心臟受累的篩查(包括心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振成像)。必要時可行心肌活檢以明確診斷，對患者早期診斷、及時治療以改善其預(yù)后。