李云超綜述 孫占峰，胡金朋，蘇彬，王振國，王月明審校

1.天津市寧河區(qū)醫(yī)院普外科，天津 301500；

2.武警特色醫(yī)學(xué)中心研究部，天津 300162

甲狀腺癌(thyroid cancer，TC)是最常見的惡性內(nèi)分泌腫瘤，TC患者通常表現(xiàn)為頸部腫塊(可能為甲狀腺或淋巴結(jié)腫塊)，偶爾會(huì)引起吞咽困難或發(fā)音困難，也可能因?yàn)槌霈F(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為腹瀉、潮紅、呼吸困難和骨痛[1]。甲狀腺癌主要包括三個(gè)主要類型：分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer，MTC)和甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC)[2]。DTC占所有甲狀腺癌的85%，其中乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid cancer，PTC)又是DTC中最常見的組織學(xué)亞型。MTC和ATC則分別占甲狀腺癌的2%～8%和1%，但通常比DTC更具有侵襲性，且往往對(duì)治療反應(yīng)較差。研究顯示，在TC局部轉(zhuǎn)移的患者中，10年存活率為75%，而對(duì)于Ⅳ期的患者其10年存活率為21%～40%[1]。

研究顯示，大部分甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制與PI3K/Akt/mTOR、MAPK信號(hào)通路的異常及多種基因突變相關(guān)。而正常情況下，上述信號(hào)通路都有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和生長(zhǎng)，PI3K/Akt/mTOR通路主要是通過誘導(dǎo)細(xì)胞膜上受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)來激活的，激活細(xì)胞內(nèi)PI3K磷酸化并激活A(yù)KT，AKT隨后進(jìn)入細(xì)胞核，上調(diào)多個(gè)癌基因以及mTOR通路，從而引發(fā)腫瘤發(fā)生。與PI3K/Akt/mTOR通路類似，MAPK信號(hào)首先被RTK激活，然后RTK激活多個(gè)其他基因，包括RAS、BRAF、MEK和ERK，并最終進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)腫瘤發(fā)生。轉(zhuǎn)染重排(rearranged during transfection，RET)基因也是一種原癌基因，編碼跨膜的RTK，RET受體內(nèi)含可激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)，其中5%～30%的PTC患者會(huì)發(fā)生RET突變[3]。而研究顯示，TC中最常見的突變基因包括MAPK途徑中的BRAF和RAS基因突變以及RET融合(占80%)[4]。因此，抑制上述信號(hào)通路或基因突變是治療TC的重要靶點(diǎn)，而本文將就晚期甲狀腺癌的臨床治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放射性碘治療

甲狀腺細(xì)胞可從血液中攝取碘，而DTC也保留著正常攝取碘的能力，放射性131I是作為輔助治療或微轉(zhuǎn)移的主要治療方法[5]。然而，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，許多DTC可能失去攝取碘的能力，患者還可能因?yàn)槭褂玫?31I累計(jì)治療劑量達(dá)到最大限值而無法繼續(xù)進(jìn)行放射性治療。此外，131I對(duì)于以下的臨床情況不太適合進(jìn)一步治療，包括：診斷性131I掃描缺乏131I攝取，131I治療一段時(shí)間后進(jìn)行131I掃描無131I攝取，僅部分腫瘤區(qū)域選擇性攝取131I，存在131I攝取但仍進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性的DTC等。而MTC和ATC由于不攝取碘，因此放射性131I不作為其有效的系統(tǒng)治療方法。

2 激酶抑制劑

由于PI3K/Akt/mTOR和MAPK信號(hào)通路在甲狀腺癌發(fā)病中的重要作用，激酶抑制劑也被證明是治療轉(zhuǎn)移性TC的有效方法。目前食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的用于甲狀腺癌的激酶抑制劑主要包括凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼和樂伐替尼。

凡德他尼是一種針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、RET、VEGF2和VEGF3受體的多激酶抑制劑。HU等[6]比較了不同劑量(150 mg/d或300 mg/d)對(duì)晚期MTC患者的治療療效，結(jié)果顯示兩組的客觀緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20%vs 25%，P>0.05)，而兩組最常見的不良事件包括腹瀉、低鈣血癥、虛弱、低鉀血癥和角膜病等，其中高劑量組的不良反應(yīng)稍高于低劑量組。表明對(duì)于大多數(shù)患者，凡德他尼每天300 mg的治療劑量是較合適的起始劑量，而當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)后可以通過減少劑量來減輕不良反應(yīng)的發(fā)生。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)比較了每天300 mg的凡德他尼與安慰劑對(duì)晚期MTC患者的療效，結(jié)果顯示，凡德他尼治療組的無進(jìn)展生存期顯著高于對(duì)照組(30.5個(gè)月vs 19.3個(gè)月，P<0.001)，且凡德他尼治療組中有的客觀緩解率顯著高于對(duì)照組(37%vs 2%)[7]。而長(zhǎng)期進(jìn)行凡德他尼(平均治療時(shí)間為68.1個(gè)月)治療可進(jìn)一步的提高治療療效，客觀緩解率可高達(dá)85.7%，中位緩解時(shí)間為27.8個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為70.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為73.2個(gè)月，且患者治療有效反應(yīng)持續(xù)時(shí)間與患者診斷時(shí)的年齡呈顯著負(fù)相關(guān)，因此凡德他尼治療對(duì)患者具有長(zhǎng)期的臨床效益，而診斷時(shí)的年齡可被認(rèn)為是持久反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子之一[8]。

卡博替尼則是通過抑制RET、VEGF2、C-met受體而發(fā)揮特異性作用，C-met的抑制被認(rèn)為可有效提高治療療效并降低耐藥性的發(fā)生。TAPPENDEN等[9]對(duì)比了凡德他尼與卡博替尼對(duì)晚期MTC患者的療效，結(jié)果顯示，卡博替尼對(duì)患者無進(jìn)展生存期的影響與凡德他尼相當(dāng)。但SCHLUMBERGER等[10]比較了卡博替尼與安慰劑的治療療效，結(jié)果顯示，卡博替尼治療組可將患者的中位生存期提高5.5個(gè)月(26.6個(gè)月vs 21.1個(gè)月)。而進(jìn)一步亞組分析中，卡博替尼對(duì)RET M918T突變陽性腫瘤患者的治療效果比不攜帶該突變的患者更大：RET M918T陽性患者中，卡博替尼治療組的中位生存期為44.3個(gè)月，而安慰劑為18.9個(gè)月(P=0.03)；在RET M918T陰性亞組分析中，兩組的中位生存期分別為20.2個(gè)月和21.5個(gè)月(P=0.63)。表明卡博替尼對(duì)RET M918T陽性的MTC患者具有較好的臨床治療效果。卡博替尼治療過程中常見的不良事件主要包括蛋白尿，但通過早期發(fā)現(xiàn)和糾正危險(xiǎn)因素，暫時(shí)停用卡博替尼或減少其劑量，并在高血壓患者中使用抗蛋白尿和腎保護(hù)藥物，可以較好地進(jìn)行控制[11]。

索拉非尼是VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、KIT和RET的抑制劑，被批準(zhǔn)用于碘難治性分化型甲狀腺癌，且臨床治療效果較好：無進(jìn)展生存期為10.8個(gè)月，總有效率為12.2%，總生存期為12個(gè)月，但同時(shí)也會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括手足皮膚反應(yīng)(69%)、腹瀉(42%)、皮疹(33%)，且大部分患者(>60%)需要適當(dāng)減少藥物劑量進(jìn)行控制[12]。LIN等[13]研究顯示，索拉非尼較高的維持治療劑量(≥600 mg)也可顯著提高無進(jìn)展生存期，且在治療初期劑量減半也是有效的，并能降低中重度的不良反應(yīng)發(fā)生率。而索拉非尼治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于其他腫瘤類型，有學(xué)者認(rèn)為可能與肌少癥具有相關(guān)性，但HUILLARD等[14]研究結(jié)果表明接受索拉非尼治療的患者在6個(gè)月時(shí)的平均體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)和瘦體質(zhì)量均低于基線，并且顯著低于安慰劑對(duì)照組患者，而劑量調(diào)整或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者大部分發(fā)生在治療后的第一個(gè)月，且與沒有肌少癥的患者相比，肌少癥患者的早期進(jìn)行劑量調(diào)整的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(55.3%vs 44.7%，P=0.227 3)，也進(jìn)一步表明肌少癥與不良反應(yīng)之間具顯著相關(guān)性。GOTO等[15]報(bào)道顯示，碘難治性分化型甲狀腺癌的晚期患者在樂伐替尼治療后出現(xiàn)尿蛋白以及腎臟損害后，用索拉非尼替代治療后，并不會(huì)出現(xiàn)尿蛋白加重或腎臟損害，表明索拉非尼并不會(huì)加重樂伐替尼引起的蛋白尿或腎臟損害，因此對(duì)于無法耐受樂伐替尼的碘難治性分化型甲狀腺癌患者，索拉非尼可能是一種有效的治療選擇。而在索拉非尼治療晚期TC患者的預(yù)后分析中，患者的年齡、性別、組織學(xué)類型、腫瘤位置、對(duì)放射性131I的敏感性或18F-FDG-PET攝取程度均不影響其無進(jìn)展生存期，但與病灶的大小及腫瘤倍增時(shí)間相關(guān)，且病灶大小越小(≤1.5 cm)其無進(jìn)展生存期越好、倍增時(shí)間越短(≤6個(gè)月)則無進(jìn)展生存期越差[16]。

樂伐替尼是針對(duì)VEGF1-3、FGF1-4、PDGF、KIT和RET的抑制劑[17]。TAKAHASHI等[18]通過對(duì)不同病理類型的晚期TC患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，12個(gè)月時(shí)，ATC、DTC和MTC患者的總生存率分別為15.6%、75.7%和83.0%，總有效率分別為43.8%、59.2%、45.0%，表明樂伐替尼對(duì)不同組織學(xué)亞型的甲狀腺癌患者中均具有一定的抗腫瘤活性，且長(zhǎng)期使用樂伐替尼是安全的。而進(jìn)一步的多因素分析顯示，ECOG評(píng)分、腫瘤大小、有無腫瘤浸潤(rùn)、體質(zhì)量是影響其治療DTC患者總生存率的預(yù)后因素，ECOG評(píng)分、有無肝轉(zhuǎn)移則是ATC患者的預(yù)后因素。此外，不良反應(yīng)手足綜合征的出現(xiàn)也提示著樂伐替尼治療患者的預(yù)后良好[19]。

3 BRAF抑制劑

對(duì)于DTC，大約40%的PTC伴有BRAF突變，20%～50%的ATC伴有BRAF突變。有研究探討了BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在ATC中的安全性和有效性，中位治療時(shí)間為8.4個(gè)月，結(jié)果顯示29%的患者出現(xiàn)部分反應(yīng)，且50%的患者未發(fā)生進(jìn)展，中位無進(jìn)展生存期為11.3個(gè)月，而最常見的不良反應(yīng)包括皮膚角化過度、脫發(fā)、發(fā)熱、疲勞、惡心等，表明達(dá)拉非尼對(duì)BRAF突變的索拉非尼患者耐受性較好，且具有持久的療效[20]。ROTHENBERG等[21]則進(jìn)一步探討了達(dá)拉非尼對(duì)BRAF突變的碘難治性晚期PTC患者放射性碘攝取的影響，結(jié)果顯示60%的患者再次131I全身掃描后出現(xiàn)新的放射性碘攝取，該部分患者接受131I治療2個(gè)月后1/3的患者出現(xiàn)部分反應(yīng)，其他患者再分期也顯示病情穩(wěn)定，表明達(dá)拉非尼可促進(jìn)BRAF突變的碘難治性晚期PTC患者的放射性碘攝取，并為該類患者提供了一種潛在的新的治療途徑。BRAF點(diǎn)激活突變發(fā)生在20%～50%的ATC，有報(bào)道顯示達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療對(duì)BRAF突變的晚期ATC治療4周后腫塊明顯減少了約90%，聯(lián)合治療8周后患者的局部區(qū)域轉(zhuǎn)移灶明顯減少，且未顯示目前的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。

維莫非尼是一種被批準(zhǔn)用于BRAF陽性黑色素瘤的BRAF激酶抑制劑，在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，BROS等[22]探討了維莫非尼對(duì)BRAF突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性PTC患者的治療療效，其中在先前未接受VEGFR多激酶抑制劑治療的患者中部分緩解率為38.5%，疾病穩(wěn)定率為57.5%，中位無進(jìn)展生存數(shù)期為18.2個(gè)月，3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為65%；在曾接受VEGFR TKI的患者中，部分緩解率為27.3%，疾病穩(wěn)定率為63.6%，中位無進(jìn)展生存期僅為8.9個(gè)月，3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為68%；所有患者的總生存期為14.4個(gè)月，常見的不良反應(yīng)包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淋巴細(xì)胞減少等。表明維莫非尼可為PTC患者的治療提供一種新的有效治療方法。DUNN等[23]則進(jìn)一步探討了維莫非尼在BRAF突變型碘難治性患者中對(duì)病灶碘吸收的影響及其分子基礎(chǔ)，結(jié)果顯示維莫非尼治療后在124I顯像中，有40%的患者病灶的124I放射性攝取濃度達(dá)到閾值(表明恢復(fù)了碘攝取能力)后進(jìn)行131I治療后6個(gè)月，腫瘤進(jìn)一步消退，而這可能與維莫非尼通過抑制MAPK通路上調(diào)甲狀腺特異性基因表達(dá)相關(guān)，結(jié)果表明維莫非尼有利于BRAF突變型碘難治性患者恢復(fù)碘攝取能力并提高其治療療效，而治療前較高的甲狀腺球蛋白水平可提示腫瘤分化狀態(tài)，并可能是維莫非尼治療有效的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。

4 RET抑制劑

賽哌替尼是最近被FDA批準(zhǔn)用于RET突變MTC和RET融合陽性甲狀腺癌的口服選擇性RET激酶抑制劑[24]。研究顯示，70%的MTC會(huì)發(fā)生RET突變，而RET融合陽性在其他甲狀腺癌中很少發(fā)生。WIRTH等[3]的研究顯示，賽哌替尼對(duì)之前接受過凡德他尼或卡博替尼治療的55例RET突變型甲狀腺髓樣癌患者中，治療反應(yīng)率為69%，客觀緩解率為69%，1年無進(jìn)展生存率為82%；而賽哌替尼對(duì)既往未接受凡德他尼或卡博替尼治療的88例RET突變型甲狀腺髓樣癌患者中，治療反應(yīng)率為73%，客觀緩解率為73%，1年無進(jìn)展生存率為92%；此外，在19例RET融合陽性甲狀腺癌患者中，治療反應(yīng)率為79%，客觀緩解率為62%，1年無進(jìn)展生存率為64%。而所有患者中最常見的3級(jí)以上的不良反應(yīng)主要包括是高血壓(21%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高(11%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高(9%)、低鈉血癥(8%)和腹瀉(6%)，僅有2%的患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)的不良事件而停用了賽哌替尼。表明賽哌替尼對(duì)RET突變型甲狀腺髓樣癌或RET融合陽性甲狀腺癌患者中表現(xiàn)出持久的治療療效，且毒性作用較低。JOZAGHI等[25]則探討了賽哌替尼對(duì)甲狀腺腫瘤多系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的療效，在賽哌替尼治療4個(gè)周期(每個(gè)周期28 d)后，原多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶(淋巴結(jié)、肺、肝等)顯著改善，而骨轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，而患者僅出現(xiàn)輕度經(jīng)鼻炎(1級(jí))，無其他不良反應(yīng)。之后患者進(jìn)行手術(shù)治療，且術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后繼續(xù)賽哌替尼治療，在隨后的18個(gè)月里，骨轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，無其他轉(zhuǎn)移，而降鈣素和CEA水平也持續(xù)下降，進(jìn)一步表明RET突變的MTC患者對(duì)新輔助藥物賽哌替尼有顯著的治療反應(yīng)。

普拉替尼是第二種有效的RET抑制劑，在RET融合陽性肺癌中具有一定的治療療效。普拉替尼對(duì)RET突變的MTC或RET融合陽性的PTC患者的治療療效研究結(jié)果顯示，RET突變陽性MTC患者總有效率為65%(51/79)，其中5%為完全反應(yīng)，59%為部分反應(yīng)，疾病總控制率為97%，且79例患者中78例腫瘤縮小。而其中53例曾經(jīng)接受過卡博替尼或凡德他尼治療的患者中，總緩解率為60%(完全緩解2%，部分緩解58%)，18個(gè)月無進(jìn)展生存率為71%；19例未接受卡博替尼或凡德他尼治療的患者中，總有效率為74%(完全緩解5%，部分緩解68%)，18個(gè)月無進(jìn)展生存率為85%，表明普拉替尼MTC或PTC患者同樣具有顯著的治療療效[26]。

5 聯(lián)合治療

目前，將TKI與免疫治療藥聯(lián)合使用已成為研究的熱點(diǎn)。有研究探討了阿替利珠單抗聯(lián)合維莫非尼或卡比替尼對(duì)伴基因突變的ATC患者的治療療效，結(jié)果顯示兩組患者的中位總生存期為18.23個(gè)月，但阿替利珠單抗聯(lián)合維莫非尼對(duì)BRAF突變ATC的疾病緩解率為71%、疾病控制率為6%、部分緩解率為65%、穩(wěn)定率為23%；而阿替利珠單抗聯(lián)合卡比替尼治療對(duì)NF1/2或RAS突變ATC的緩解率為77%、部分緩解率為7%、疾病穩(wěn)定率為50%、疾病進(jìn)展率為29%，表明上述兩種聯(lián)合治療方法對(duì)于ATC患者都是有效的[27]。SANDBLOM等[28]則通過聯(lián)合化療與凡德他尼或卡博替尼進(jìn)行治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療2周后，腫瘤體積顯著變小(減少70%～75%)，腫瘤進(jìn)展時(shí)間也顯著提高。

樂伐替尼是一種批準(zhǔn)用于RAIR DTC患者的療法。盡管總體緩解率高，但很少有患者達(dá)到完全緩解，大多數(shù)患者最終患有進(jìn)行性疾病。樂伐替尼和帕博利珠單抗的聯(lián)合治療已被用于晚期子宮內(nèi)膜癌的治療。有研究則探討了樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗對(duì)DTC的治療療效，結(jié)果顯示部分緩解率為62%、疾病穩(wěn)定率為35%、總緩解率為為97%。而不良反應(yīng)發(fā)生方面，有70%的患者患有3級(jí)不良事件，主要包括高血壓、體質(zhì)量減輕、斑丘疹、白細(xì)胞減少癥、腹瀉和口腔黏膜炎，而10%的患者具有4級(jí)不良事件，但沒有與治療相關(guān)的死亡。且有70%在出現(xiàn)難以忍受的副作用后需將藥物劑量降至14 mg/kg，而減少樂伐替尼劑量后，體質(zhì)量減輕和不可控高血壓的患者均恢復(fù)正常。表明該聯(lián)合治療對(duì)于甲狀腺癌晚期患者也是一種有效且相對(duì)更安全的治療方案，且降低藥物劑量后部分不良反應(yīng)可恢復(fù)[29]。KISH等[30]則在樂伐替尼進(jìn)行一線治療后，繼續(xù)使用二線治療(包括索拉非尼、卡巴替尼和化療、免疫腫瘤藥物)，結(jié)果顯示其客觀反應(yīng)率為15.5%，1年及2年的總體生存期分別為92.8%、66.9%。表明先后使用不同的藥物治療對(duì)于甲狀腺癌患者也具有較好的治療療效。

6 結(jié)語

甲狀腺癌一般采用多模式治療，當(dāng)病變較為局限時(shí)，可結(jié)合甲狀腺手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃，然后用放射性碘治療作為高危復(fù)發(fā)患者的輔助治療，并長(zhǎng)期進(jìn)行促甲狀腺激素抑制治療。放射性碘治療還可用于碘敏感、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性TC患者的治療。

在甲狀腺癌的分子信號(hào)通路中，RET、BRAF、VEGF等已成為治療甲狀腺癌的重要靶點(diǎn)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了多種新的靶向治療方法用于晚期甲狀腺癌，因此目前靶向治療藥物是標(biāo)準(zhǔn)治療的主要藥物之一，目前也有許多國家正在進(jìn)行其他靶向甲狀腺癌的治療研究。而即使在相同的甲狀腺癌組織亞型中，但基于腫瘤遺傳性和免疫特征的不同，其治療的反應(yīng)也是不同的，一種藥物并不能適用于所有患者，因此對(duì)不同的患者需要進(jìn)行個(gè)體化治療，選擇適合的靶向治療藥物。但部分甲狀腺癌患者使用靶向藥物治療后會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)以及耐藥性，其中可通過降低藥物使用劑量或聯(lián)合使用其他藥物而降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但對(duì)于其耐藥機(jī)制及降低耐藥性的方法仍需進(jìn)一步的研究。