李云超綜述 孫占峰，胡金朋，蘇彬，王振國，王月明審校

1.天津市寧河區(qū)醫(yī)院普外科，天津 301500；

2.武警特色醫(yī)學(xué)中心研究部，天津 300162

甲狀腺癌(thyroid cancer，TC)是最常見的惡性內(nèi)分泌腫瘤，TC患者通常表現(xiàn)為頸部腫塊(可能為甲狀腺或淋巴結(jié)腫塊)，偶爾會引起吞咽困難或發(fā)音困難，也可能因為出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為腹瀉、潮紅、呼吸困難和骨痛[1]。甲狀腺癌主要包括三個主要類型：分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer，MTC)和甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC)[2]。DTC占所有甲狀腺癌的85%，其中乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid cancer，PTC)又是DTC中最常見的組織學(xué)亞型。MTC和ATC則分別占甲狀腺癌的2%～8%和1%，但通常比DTC更具有侵襲性，且往往對治療反應(yīng)較差。研究顯示，在TC局部轉(zhuǎn)移的患者中，10年存活率為75%，而對于Ⅳ期的患者其10年存活率為21%～40%[1]。

研究顯示，大部分甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制與PI3K/Akt/mTOR、MAPK信號通路的異常及多種基因突變相關(guān)。而正常情況下，上述信號通路都有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和生長，PI3K/Akt/mTOR通路主要是通過誘導(dǎo)細(xì)胞膜上受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)來激活的，激活細(xì)胞內(nèi)PI3K磷酸化并激活A(yù)KT，AKT隨后進(jìn)入細(xì)胞核，上調(diào)多個癌基因以及mTOR通路，從而引發(fā)腫瘤發(fā)生。與PI3K/Akt/mTOR通路類似，MAPK信號首先被RTK激活，然后RTK激活多個其他基因，包括RAS、BRAF、MEK和ERK，并最終進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)腫瘤發(fā)生。轉(zhuǎn)染重排(rearranged during transfection，RET)基因也是一種原癌基因，編碼跨膜的RTK，RET受體內(nèi)含可激活細(xì)胞內(nèi)信號通路的酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)，其中5%～30%的PTC患者會發(fā)生RET突變[3]。而研究顯示，TC中最常見的突變基因包括MAPK途徑中的BRAF和RAS基因突變以及RET融合(占80%)[4]。因此，抑制上述信號通路或基因突變是治療TC的重要靶點，而本文將就晚期甲狀腺癌的臨床治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放射性碘治療

甲狀腺細(xì)胞可從血液中攝取碘，而DTC也保留著正常攝取碘的能力，放射性131I是作為輔助治療或微轉(zhuǎn)移的主要治療方法[5]。然而，隨著時間的延長，許多DTC可能失去攝取碘的能力，患者還可能因為使用的131I累計治療劑量達(dá)到最大限值而無法繼續(xù)進(jìn)行放射性治療。此外，131I對于以下的臨床情況不太適合進(jìn)一步治療，包括：診斷性131I掃描缺乏131I攝取，131I治療一段時間后進(jìn)行131I掃描無131I攝取，僅部分腫瘤區(qū)域選擇性攝取131I，存在131I攝取但仍進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性的DTC等。而MTC和ATC由于不攝取碘，因此放射性131I不作為其有效的系統(tǒng)治療方法。

2 激酶抑制劑

由于PI3K/Akt/mTOR和MAPK信號通路在甲狀腺癌發(fā)病中的重要作用，激酶抑制劑也被證明是治療轉(zhuǎn)移性TC的有效方法。目前食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的用于甲狀腺癌的激酶抑制劑主要包括凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼和樂伐替尼。

凡德他尼是一種針對表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、RET、VEGF2和VEGF3受體的多激酶抑制劑。HU等[6]比較了不同劑量(150 mg/d或300 mg/d)對晚期MTC患者的治療療效，結(jié)果顯示兩組的客觀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(20%vs 25%，P>0.05)，而兩組最常見的不良事件包括腹瀉、低鈣血癥、虛弱、低鉀血癥和角膜病等，其中高劑量組的不良反應(yīng)稍高于低劑量組。表明對于大多數(shù)患者，凡德他尼每天300 mg的治療劑量是較合適的起始劑量，而當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)后可以通過減少劑量來減輕不良反應(yīng)的發(fā)生。進(jìn)一步的臨床試驗比較了每天300 mg的凡德他尼與安慰劑對晚期MTC患者的療效，結(jié)果顯示，凡德他尼治療組的無進(jìn)展生存期顯著高于對照組(30.5個月vs 19.3個月，P<0.001)，且凡德他尼治療組中有的客觀緩解率顯著高于對照組(37%vs 2%)[7]。而長期進(jìn)行凡德他尼(平均治療時間為68.1個月)治療可進(jìn)一步的提高治療療效，客觀緩解率可高達(dá)85.7%，中位緩解時間為27.8個月，中位緩解持續(xù)時間為70.4個月，中位無進(jìn)展生存期為73.2個月，且患者治療有效反應(yīng)持續(xù)時間與患者診斷時的年齡呈顯著負(fù)相關(guān)，因此凡德他尼治療對患者具有長期的臨床效益，而診斷時的年齡可被認(rèn)為是持久反應(yīng)的預(yù)測因子之一[8]。

卡博替尼則是通過抑制RET、VEGF2、C-met受體而發(fā)揮特異性作用，C-met的抑制被認(rèn)為可有效提高治療療效并降低耐藥性的發(fā)生。TAPPENDEN等[9]對比了凡德他尼與卡博替尼對晚期MTC患者的療效，結(jié)果顯示，卡博替尼對患者無進(jìn)展生存期的影響與凡德他尼相當(dāng)。但SCHLUMBERGER等[10]比較了卡博替尼與安慰劑的治療療效，結(jié)果顯示，卡博替尼治療組可將患者的中位生存期提高5.5個月(26.6個月vs 21.1個月)。而進(jìn)一步亞組分析中，卡博替尼對RET M918T突變陽性腫瘤患者的治療效果比不攜帶該突變的患者更大：RET M918T陽性患者中，卡博替尼治療組的中位生存期為44.3個月，而安慰劑為18.9個月(P=0.03)；在RET M918T陰性亞組分析中，兩組的中位生存期分別為20.2個月和21.5個月(P=0.63)。表明卡博替尼對RET M918T陽性的MTC患者具有較好的臨床治療效果?？ú┨婺嶂委熯^程中常見的不良事件主要包括蛋白尿，但通過早期發(fā)現(xiàn)和糾正危險因素，暫時停用卡博替尼或減少其劑量，并在高血壓患者中使用抗蛋白尿和腎保護(hù)藥物，可以較好地進(jìn)行控制[11]。

索拉非尼是VEGF、血小板衍生生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、KIT和RET的抑制劑，被批準(zhǔn)用于碘難治性分化型甲狀腺癌，且臨床治療效果較好：無進(jìn)展生存期為10.8個月，總有效率為12.2%，總生存期為12個月，但同時也會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括手足皮膚反應(yīng)(69%)、腹瀉(42%)、皮疹(33%)，且大部分患者(>60%)需要適當(dāng)減少藥物劑量進(jìn)行控制[12]。LIN等[13]研究顯示，索拉非尼較高的維持治療劑量(≥600 mg)也可顯著提高無進(jìn)展生存期，且在治療初期劑量減半也是有效的，并能降低中重度的不良反應(yīng)發(fā)生率。而索拉非尼治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于其他腫瘤類型，有學(xué)者認(rèn)為可能與肌少癥具有相關(guān)性，但HUILLARD等[14]研究結(jié)果表明接受索拉非尼治療的患者在6個月時的平均體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)和瘦體質(zhì)量均低于基線，并且顯著低于安慰劑對照組患者，而劑量調(diào)整或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者大部分發(fā)生在治療后的第一個月，且與沒有肌少癥的患者相比，肌少癥患者的早期進(jìn)行劑量調(diào)整的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(55.3%vs 44.7%，P=0.227 3)，也進(jìn)一步表明肌少癥與不良反應(yīng)之間具顯著相關(guān)性。GOTO等[15]報道顯示，碘難治性分化型甲狀腺癌的晚期患者在樂伐替尼治療后出現(xiàn)尿蛋白以及腎臟損害后，用索拉非尼替代治療后，并不會出現(xiàn)尿蛋白加重或腎臟損害，表明索拉非尼并不會加重樂伐替尼引起的蛋白尿或腎臟損害，因此對于無法耐受樂伐替尼的碘難治性分化型甲狀腺癌患者，索拉非尼可能是一種有效的治療選擇。而在索拉非尼治療晚期TC患者的預(yù)后分析中，患者的年齡、性別、組織學(xué)類型、腫瘤位置、對放射性131I的敏感性或18F-FDG-PET攝取程度均不影響其無進(jìn)展生存期，但與病灶的大小及腫瘤倍增時間相關(guān)，且病灶大小越小(≤1.5 cm)其無進(jìn)展生存期越好、倍增時間越短(≤6個月)則無進(jìn)展生存期越差[16]。

樂伐替尼是針對VEGF1-3、FGF1-4、PDGF、KIT和RET的抑制劑[17]。TAKAHASHI等[18]通過對不同病理類型的晚期TC患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，12個月時，ATC、DTC和MTC患者的總生存率分別為15.6%、75.7%和83.0%，總有效率分別為43.8%、59.2%、45.0%，表明樂伐替尼對不同組織學(xué)亞型的甲狀腺癌患者中均具有一定的抗腫瘤活性，且長期使用樂伐替尼是安全的。而進(jìn)一步的多因素分析顯示，ECOG評分、腫瘤大小、有無腫瘤浸潤、體質(zhì)量是影響其治療DTC患者總生存率的預(yù)后因素，ECOG評分、有無肝轉(zhuǎn)移則是ATC患者的預(yù)后因素。此外，不良反應(yīng)手足綜合征的出現(xiàn)也提示著樂伐替尼治療患者的預(yù)后良好[19]。

3 BRAF抑制劑

對于DTC，大約40%的PTC伴有BRAF突變，20%～50%的ATC伴有BRAF突變。有研究探討了BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在ATC中的安全性和有效性，中位治療時間為8.4個月，結(jié)果顯示29%的患者出現(xiàn)部分反應(yīng)，且50%的患者未發(fā)生進(jìn)展，中位無進(jìn)展生存期為11.3個月，而最常見的不良反應(yīng)包括皮膚角化過度、脫發(fā)、發(fā)熱、疲勞、惡心等，表明達(dá)拉非尼對BRAF突變的索拉非尼患者耐受性較好，且具有持久的療效[20]。ROTHENBERG等[21]則進(jìn)一步探討了達(dá)拉非尼對BRAF突變的碘難治性晚期PTC患者放射性碘攝取的影響，結(jié)果顯示60%的患者再次131I全身掃描后出現(xiàn)新的放射性碘攝取，該部分患者接受131I治療2個月后1/3的患者出現(xiàn)部分反應(yīng)，其他患者再分期也顯示病情穩(wěn)定，表明達(dá)拉非尼可促進(jìn)BRAF突變的碘難治性晚期PTC患者的放射性碘攝取，并為該類患者提供了一種潛在的新的治療途徑。BRAF點激活突變發(fā)生在20%～50%的ATC，有報道顯示達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療對BRAF突變的晚期ATC治療4周后腫塊明顯減少了約90%，聯(lián)合治療8周后患者的局部區(qū)域轉(zhuǎn)移灶明顯減少，且未顯示目前的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。

維莫非尼是一種被批準(zhǔn)用于BRAF陽性黑色素瘤的BRAF激酶抑制劑，在臨床Ⅱ期試驗中，BROS等[22]探討了維莫非尼對BRAF突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性PTC患者的治療療效，其中在先前未接受VEGFR多激酶抑制劑治療的患者中部分緩解率為38.5%，疾病穩(wěn)定率為57.5%，中位無進(jìn)展生存數(shù)期為18.2個月，3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為65%；在曾接受VEGFR TKI的患者中，部分緩解率為27.3%，疾病穩(wěn)定率為63.6%，中位無進(jìn)展生存期僅為8.9個月，3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為68%；所有患者的總生存期為14.4個月，常見的不良反應(yīng)包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淋巴細(xì)胞減少等。表明維莫非尼可為PTC患者的治療提供一種新的有效治療方法。DUNN等[23]則進(jìn)一步探討了維莫非尼在BRAF突變型碘難治性患者中對病灶碘吸收的影響及其分子基礎(chǔ)，結(jié)果顯示維莫非尼治療后在124I顯像中，有40%的患者病灶的124I放射性攝取濃度達(dá)到閾值(表明恢復(fù)了碘攝取能力)后進(jìn)行131I治療后6個月，腫瘤進(jìn)一步消退，而這可能與維莫非尼通過抑制MAPK通路上調(diào)甲狀腺特異性基因表達(dá)相關(guān)，結(jié)果表明維莫非尼有利于BRAF突變型碘難治性患者恢復(fù)碘攝取能力并提高其治療療效，而治療前較高的甲狀腺球蛋白水平可提示腫瘤分化狀態(tài)，并可能是維莫非尼治療有效的一個預(yù)測因子。

4 RET抑制劑

賽哌替尼是最近被FDA批準(zhǔn)用于RET突變MTC和RET融合陽性甲狀腺癌的口服選擇性RET激酶抑制劑[24]。研究顯示，70%的MTC會發(fā)生RET突變，而RET融合陽性在其他甲狀腺癌中很少發(fā)生。WIRTH等[3]的研究顯示，賽哌替尼對之前接受過凡德他尼或卡博替尼治療的55例RET突變型甲狀腺髓樣癌患者中，治療反應(yīng)率為69%，客觀緩解率為69%，1年無進(jìn)展生存率為82%；而賽哌替尼對既往未接受凡德他尼或卡博替尼治療的88例RET突變型甲狀腺髓樣癌患者中，治療反應(yīng)率為73%，客觀緩解率為73%，1年無進(jìn)展生存率為92%；此外，在19例RET融合陽性甲狀腺癌患者中，治療反應(yīng)率為79%，客觀緩解率為62%，1年無進(jìn)展生存率為64%。而所有患者中最常見的3級以上的不良反應(yīng)主要包括是高血壓(21%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高(11%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高(9%)、低鈉血癥(8%)和腹瀉(6%)，僅有2%的患者因為藥物相關(guān)的不良事件而停用了賽哌替尼。表明賽哌替尼對RET突變型甲狀腺髓樣癌或RET融合陽性甲狀腺癌患者中表現(xiàn)出持久的治療療效，且毒性作用較低。JOZAGHI等[25]則探討了賽哌替尼對甲狀腺腫瘤多系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的療效，在賽哌替尼治療4個周期(每個周期28 d)后，原多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶(淋巴結(jié)、肺、肝等)顯著改善，而骨轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，而患者僅出現(xiàn)輕度經(jīng)鼻炎(1級)，無其他不良反應(yīng)。之后患者進(jìn)行手術(shù)治療，且術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后繼續(xù)賽哌替尼治療，在隨后的18個月里，骨轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，無其他轉(zhuǎn)移，而降鈣素和CEA水平也持續(xù)下降，進(jìn)一步表明RET突變的MTC患者對新輔助藥物賽哌替尼有顯著的治療反應(yīng)。

普拉替尼是第二種有效的RET抑制劑，在RET融合陽性肺癌中具有一定的治療療效。普拉替尼對RET突變的MTC或RET融合陽性的PTC患者的治療療效研究結(jié)果顯示，RET突變陽性MTC患者總有效率為65%(51/79)，其中5%為完全反應(yīng)，59%為部分反應(yīng)，疾病總控制率為97%，且79例患者中78例腫瘤縮小。而其中53例曾經(jīng)接受過卡博替尼或凡德他尼治療的患者中，總緩解率為60%(完全緩解2%，部分緩解58%)，18個月無進(jìn)展生存率為71%；19例未接受卡博替尼或凡德他尼治療的患者中，總有效率為74%(完全緩解5%，部分緩解68%)，18個月無進(jìn)展生存率為85%，表明普拉替尼MTC或PTC患者同樣具有顯著的治療療效[26]。

5 聯(lián)合治療

目前，將TKI與免疫治療藥聯(lián)合使用已成為研究的熱點。有研究探討了阿替利珠單抗聯(lián)合維莫非尼或卡比替尼對伴基因突變的ATC患者的治療療效，結(jié)果顯示兩組患者的中位總生存期為18.23個月，但阿替利珠單抗聯(lián)合維莫非尼對BRAF突變ATC的疾病緩解率為71%、疾病控制率為6%、部分緩解率為65%、穩(wěn)定率為23%；而阿替利珠單抗聯(lián)合卡比替尼治療對NF1/2或RAS突變ATC的緩解率為77%、部分緩解率為7%、疾病穩(wěn)定率為50%、疾病進(jìn)展率為29%，表明上述兩種聯(lián)合治療方法對于ATC患者都是有效的[27]。SANDBLOM等[28]則通過聯(lián)合化療與凡德他尼或卡博替尼進(jìn)行治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療2周后，腫瘤體積顯著變小(減少70%～75%)，腫瘤進(jìn)展時間也顯著提高。

樂伐替尼是一種批準(zhǔn)用于RAIR DTC患者的療法。盡管總體緩解率高，但很少有患者達(dá)到完全緩解，大多數(shù)患者最終患有進(jìn)行性疾病。樂伐替尼和帕博利珠單抗的聯(lián)合治療已被用于晚期子宮內(nèi)膜癌的治療。有研究則探討了樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗對DTC的治療療效，結(jié)果顯示部分緩解率為62%、疾病穩(wěn)定率為35%、總緩解率為為97%。而不良反應(yīng)發(fā)生方面，有70%的患者患有3級不良事件，主要包括高血壓、體質(zhì)量減輕、斑丘疹、白細(xì)胞減少癥、腹瀉和口腔黏膜炎，而10%的患者具有4級不良事件，但沒有與治療相關(guān)的死亡。且有70%在出現(xiàn)難以忍受的副作用后需將藥物劑量降至14 mg/kg，而減少樂伐替尼劑量后，體質(zhì)量減輕和不可控高血壓的患者均恢復(fù)正常。表明該聯(lián)合治療對于甲狀腺癌晚期患者也是一種有效且相對更安全的治療方案，且降低藥物劑量后部分不良反應(yīng)可恢復(fù)[29]。KISH等[30]則在樂伐替尼進(jìn)行一線治療后，繼續(xù)使用二線治療(包括索拉非尼、卡巴替尼和化療、免疫腫瘤藥物)，結(jié)果顯示其客觀反應(yīng)率為15.5%，1年及2年的總體生存期分別為92.8%、66.9%。表明先后使用不同的藥物治療對于甲狀腺癌患者也具有較好的治療療效。

6 結(jié)語

甲狀腺癌一般采用多模式治療，當(dāng)病變較為局限時，可結(jié)合甲狀腺手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃，然后用放射性碘治療作為高危復(fù)發(fā)患者的輔助治療，并長期進(jìn)行促甲狀腺激素抑制治療。放射性碘治療還可用于碘敏感、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性TC患者的治療。

在甲狀腺癌的分子信號通路中，RET、BRAF、VEGF等已成為治療甲狀腺癌的重要靶點，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了多種新的靶向治療方法用于晚期甲狀腺癌，因此目前靶向治療藥物是標(biāo)準(zhǔn)治療的主要藥物之一，目前也有許多國家正在進(jìn)行其他靶向甲狀腺癌的治療研究。而即使在相同的甲狀腺癌組織亞型中，但基于腫瘤遺傳性和免疫特征的不同，其治療的反應(yīng)也是不同的，一種藥物并不能適用于所有患者，因此對不同的患者需要進(jìn)行個體化治療，選擇適合的靶向治療藥物。但部分甲狀腺癌患者使用靶向藥物治療后會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)以及耐藥性，其中可通過降低藥物使用劑量或聯(lián)合使用其他藥物而降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但對于其耐藥機(jī)制及降低耐藥性的方法仍需進(jìn)一步的研究。