農(nóng)紹漢 綜述 孫云霞 審校

廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院新生兒科，廣東 廣州 510080

流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，發(fā)病快，傳染性強(qiáng)，可侵犯人體多種組織，導(dǎo)致多器官功能衰竭，甚至威脅患者生命。

流感疫苗對(duì)流感具有一定的預(yù)防價(jià)值，但隨著流感病毒的不斷變異，流感疫苗的臨床效價(jià)也會(huì)不斷降低，甚至失效；同時(shí)流感疫苗也有一定的不良反應(yīng)，因此尋找有效而又沒(méi)有明顯不良反應(yīng)的流感防治方法具有一定的迫切性及具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，益生菌可能可以通過(guò)多種途徑對(duì)病毒產(chǎn)生直接或間接的防治作用，近2～3年來(lái)益生菌對(duì)流感的防治也取得了一定的進(jìn)展[1-3]，但人們對(duì)益生菌的認(rèn)識(shí)仍嚴(yán)重不足，為此本文對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)益生菌的認(rèn)知和提高對(duì)流感的防治水平。

1 研究基礎(chǔ)及近年流感發(fā)生概況

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，人類體內(nèi)存在一個(gè)長(zhǎng)駐病毒群的常態(tài)，參與長(zhǎng)期宿主的病毒微生態(tài)學(xué)，多以人體呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道等部位的細(xì)菌為宿主而存在，可影響細(xì)菌微生態(tài)平衡引發(fā)疾病，當(dāng)個(gè)體免疫失衡時(shí)，隱匿存在的常態(tài)病毒可異常增殖并逸出，成為感染群體內(nèi)新生個(gè)體的傳染源，而由于人類長(zhǎng)駐病毒群與人體細(xì)胞的親和性及相容性，可以發(fā)生人際傳播，導(dǎo)致群體廣泛感染，是引發(fā)人類病毒性疫情的主要病毒群[4]。然而在病毒入侵及激發(fā)宿主免疫應(yīng)答的周期中，伴隨免疫復(fù)合物的形成，各種細(xì)胞因子、炎癥因子隨之釋放與激活，可導(dǎo)致細(xì)胞與組織的炎癥性損傷、以及宿主的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。針對(duì)這類病毒感染的疫情，隔離傳染源以及因普遍感染或疫苗應(yīng)用而建立起來(lái)的群體免疫保護(hù)，是平息疫情的重要措施，如在流感疫情時(shí)顯性病例背后伴隨的龐大隱性感染群體，同樣可以獲得免疫保護(hù)，進(jìn)而平息疫情。一個(gè)物種的長(zhǎng)駐病毒對(duì)另一物種而言就是外源病毒，而長(zhǎng)期處于免疫壓力下的常態(tài)病毒也會(huì)因抗原變異進(jìn)而逃逸免疫壓力，處于非常態(tài)，最后導(dǎo)致原有的群體免疫保護(hù)不再有效，此時(shí)非常態(tài)病毒相當(dāng)于一株新的病毒，可再次增殖并擴(kuò)散，導(dǎo)致群體內(nèi)普遍感染，如人流感流行的周期性發(fā)生。

2009年全世界共有241個(gè)國(guó)家發(fā)生甲流，確診死亡人數(shù)超過(guò)1.8萬(wàn)人，病毒毒株為H1N1，其后美國(guó)每年的流感季流感，病毒毒株一般均為H1N1，但到2018年的流感季，美國(guó)爆發(fā)歷年來(lái)最大規(guī)模的流感，其中住院人數(shù)90多萬(wàn)，死亡人數(shù)近8萬(wàn)，病毒毒株以甲流H3N2為主，而當(dāng)年的疫苗有效率僅為30%左右，2019年的流感季，僅在高峰時(shí)段：2018(10～次年1月)—2019(1～5月)年，感染人數(shù)即達(dá)620～730萬(wàn)，住院人數(shù)達(dá)6.9～8.4萬(wàn)，病毒毒株以甲流H1N1常見(jiàn)，但在東南部地區(qū)以H3N2多見(jiàn)；到2020年流感季，美國(guó)再次爆發(fā)大流感，據(jù)美國(guó)疾控和預(yù)防中心2020年1～12周報(bào)數(shù)據(jù)，在2019年9月29日至2020年1月12日期間感染人數(shù)即高達(dá)1 300～1 800萬(wàn)，住院人數(shù)達(dá)12～21萬(wàn)，而死亡人數(shù)達(dá)0.66～1.7萬(wàn)，本次流感，乙流占49.6%(病毒毒株以維多利亞系為主)，甲流占50.4%(病毒毒株H1N1占93.3%，H3N2占6.7%)。上述證據(jù)表明，流感病毒具有較強(qiáng)的變異性，流感疫苗并沒(méi)有預(yù)期的有效性。

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，流感病毒H9N2感染雞后可引起其腸道微生物區(qū)漂移，以及宿主腸道微生物平衡失調(diào)[5]，而重建穩(wěn)定而多樣化的微生物群落，可以減少繼發(fā)性感染[6]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)服用含有鼠李糖乳桿菌和動(dòng)物雙歧桿菌Bb-12的益生菌片3個(gè)月后可減少小RNA病毒的存活，提示益生菌對(duì)普通感冒病毒有一定的抑制作用[7]。其他研究也發(fā)現(xiàn)，兒童感染病毒后，若服用鼠李糖乳桿菌益生菌，雖然其病毒數(shù)量沒(méi)有減少，其與病毒感染有關(guān)的癥狀也沒(méi)有減輕，但其呼吸道癥狀的持續(xù)時(shí)間短于沒(méi)有服用的兒童[8]；而服用乳酸桿菌益生菌，可以保護(hù)大鼠免受流感病毒感染[9]，或抑制禽流感病毒的傳播[10]。

由此可見(jiàn)，服用某些種類或某些菌株的益生菌，人體有可能獲得對(duì)一些病毒的免疫保護(hù)。

2 益生菌對(duì)流感的防治研究進(jìn)展

越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，某些種類或某些菌株的益生菌可以通過(guò)免疫調(diào)控(增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫力，或誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性免疫抗體)對(duì)病毒產(chǎn)生直接的防治作用，也可以通過(guò)減少繼發(fā)感染或提高疫苗的臨床效價(jià)而對(duì)病毒感染起到間接的控制作用[1-3]。

2.1 益生菌增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫力 早在十多年前，NAKATA等[11]就發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌屬益生菌對(duì)病毒感染和過(guò)敏性疾病有一定的幫助，對(duì)流感有預(yù)防作用。隨后KAWAHARA等[12]發(fā)現(xiàn)連續(xù)口服長(zhǎng)雙歧桿菌后可提高自然殺傷細(xì)胞的活性，改善對(duì)流感病毒感染的防御系統(tǒng)。其他的研究則發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌可通過(guò)增加黏膜分泌型IgA水平，提高T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活性，以及顯著增加肺組織中白介素-12水平，顯著降低白介素-6和腫瘤壞死因子水平，從而提高呼吸道免疫反應(yīng)能力，保護(hù)宿主免受流感病毒感染[13-15]；也可以通過(guò)激活炎性體和人類巨噬細(xì)胞而增強(qiáng)機(jī)體的抗病毒能力[16-17]，或調(diào)節(jié)炎癥凝固反應(yīng)，降低流感病毒相關(guān)性肺損害[18]。而乳酸桿菌則可以激活先天免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體的防御能力[19]。

2.2 益生菌誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生對(duì)某些病毒的特異性免疫抗體 令人驚奇的是一些益生菌也可以通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫抗體而控制相關(guān)病毒的感染[20]。YASUI等[21]發(fā)現(xiàn)，口服短雙歧桿菌可激活體液免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗流感病毒IgG抗體，從而保護(hù)機(jī)體免受輪狀病毒和流感病毒感染。FUKUSHIMA等[22]對(duì)7例15～31個(gè)月大的健康日本兒童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在連續(xù)口服雙歧桿菌的21 d研究期限里，兒童糞便中總IgA水平和抗-脊髓灰質(zhì)炎病毒IgA水平明顯增高。DE VRESE等[23]研究發(fā)現(xiàn)，64名成人志愿者在連續(xù)喝含鼠李糖乳桿菌或嗜酸乳桿菌的酸化凝乳5周后，脊髓灰質(zhì)炎病毒中和抗體滴度增加，并明顯增加脊髓灰質(zhì)炎病毒特異性IgA和IgG血清水平。近期YAMAMOTO等[24]研究發(fā)現(xiàn)，抵抗力弱的老年人每天服用含德氏乳桿菌的酸奶12周，可以通過(guò)增加唾液中IgA水平，而獲得對(duì)甲流病毒H3N2的預(yù)防效果。益生菌誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)病毒產(chǎn)生特異性免疫抗體的機(jī)理尚未明確。2017年，EL KFOURY等[25]研究發(fā)現(xiàn)，源于雙歧桿菌脂蛋白上的蛋白質(zhì)A可通過(guò)結(jié)合病毒衣殼上的氨基酸來(lái)影響腺病毒受體而對(duì)柯薩奇病毒B4的感染產(chǎn)生抑制作用。一些新型口服疫苗可以利用長(zhǎng)雙歧桿菌表達(dá)的病毒衣殼蛋白1誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)EV71病毒感染的特異性免疫應(yīng)答[26]；而最近CHOI等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，擬干酪乳桿菌可以表達(dá)3D8單鏈可變片段，這是一種微小抗體序列，其獨(dú)立的核酸酶活性具有對(duì)雞類和鼠類所有種類病毒的抗病毒效應(yīng)，從而抑制禽流感病毒的傳播。

2.3 益生菌減少病毒對(duì)器官組織的侵襲 早在2010年，MARAGKOUDAKIS等[27]就發(fā)現(xiàn)乳酸菌可有效保護(hù)人類和動(dòng)物腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞免受腸病毒感染。其后GAO等[28]研究發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌的表層蛋白可誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞活化，上調(diào)白介素-10分泌，減少血凝素和神經(jīng)氨酸苷酶mRNA表達(dá)，以及核蛋白質(zhì)在樹(shù)突細(xì)胞上的表達(dá)，從而阻止H9N2病毒對(duì)樹(shù)突細(xì)胞的侵襲，而ANG等[29]發(fā)現(xiàn)羅伊乳桿菌有抗病毒效應(yīng)，可保護(hù)骨骼肌和結(jié)腸細(xì)胞免受柯薩奇病毒A和EV71病毒感染。

2.4 益生菌減少病毒感染的繼發(fā)感染 LU等[6]和BELKACEM等[30]先后發(fā)現(xiàn)益生菌可改善或重建腸道微生態(tài)平衡而減少病毒感染后的繼發(fā)性感染。

2.5 益生菌提高流感疫苗的臨床效價(jià) 目前市場(chǎng)上已有相關(guān)的流感疫苗，對(duì)流感具有一定的預(yù)防價(jià)值，但隨著流感病毒的不斷變異，流感疫苗的臨床效價(jià)也會(huì)不斷降低，甚至失效；同時(shí)流感疫苗也會(huì)有一定的不良反應(yīng)，如較多證據(jù)已證實(shí)流感疫苗與格林-巴利綜合征有一定的相關(guān)性[31-33]，在決定應(yīng)用流感疫苗預(yù)防流感前需進(jìn)行相關(guān)評(píng)估[32]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，益生菌還可以通過(guò)提高流感疫苗的臨床效價(jià)而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)流感病毒的防御能力[1，34-37]。2019年，美國(guó)斯坦福大學(xué)HAGAN等[38]研究證實(shí)益生菌可以提高流感疫苗對(duì)流感病毒H1N1的臨床效價(jià)。同年YITBAREK等[39]研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌可以上調(diào)禽流感疫苗對(duì)流感病毒H9N2的臨床效應(yīng)。

綜上所述，理想的益生菌組合對(duì)流感可具有一定的防治價(jià)值，而又沒(méi)有流感疫苗的不良反應(yīng)。近期全球多個(gè)國(guó)家發(fā)生較為嚴(yán)重的冠狀病毒感染疫情，有趣的是KUMAR等[40]和LIU等[41]先后研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌益生菌，尤其是植物乳桿菌，也可以抑制冠狀病毒感染，抑制冠狀病毒感染的傳播性胃腸炎。CHAI等[42]發(fā)現(xiàn)糞腸球菌益生菌也有類似的效果。理想的益生菌組合有可能對(duì)冠狀病毒肺炎有一定的輔助治療價(jià)值。筆者臨床研究初步結(jié)果表明，一種益生菌組合(嗜酸乳桿菌NCFM，鼠李糖乳桿菌LGG，短雙歧桿菌Bb-12)可能可以減輕新型冠狀病毒肺炎的炎癥性肺損害和縮短冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。

3 總結(jié)

不同種類的益生菌作用不同，甚至同一種益生菌，不同菌株，其作用也不同。一種益生菌組合(嗜酸乳桿菌NCFM，鼠李糖乳桿菌LGG，短雙歧桿菌Bb-12)可能可以通過(guò)免疫調(diào)控、減少繼發(fā)感染或通過(guò)提高流感疫苗的臨床效價(jià)而對(duì)流感病毒感染起到直接或間接的防治作用；理想的益生菌組合可能可以通過(guò)多種途徑對(duì)流感的主要病原體起到良好的調(diào)控作用，并可避免流感疫苗的可能不良影響，其效果有待進(jìn)一步的前瞻性多中心臨床研究證實(shí)。