何遠秀，鐘文君，李悅綜述 鄒彥審校

1.遵義醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院頭頸部腫瘤科，貴州 遵義 563000；2.重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院老年科，重慶 402760

腦膠質(zhì)瘤是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，腦膠質(zhì)瘤的主要治療方式有手術(shù)、放療、化療等，臨床上提倡以綜合治療為主。腦膠質(zhì)瘤患者經(jīng)過手術(shù)或其他方式治療后極易出現(xiàn)復發(fā)，經(jīng)過標準治療后復發(fā)的腦膠質(zhì)瘤暫無統(tǒng)一、有效的治療方案，文獻顯示復發(fā)后未經(jīng)治療的腦膠質(zhì)瘤患者中位生存期低，僅為3～6個月[1]，因此復發(fā)膠質(zhì)瘤如何選擇有效的治療方式，最大可能的延長患者生存期，提高生活質(zhì)量是臨床醫(yī)師面臨的一大難題，本文就病因?qū)W、臨床特征、病理學、分子診斷和治療策略等幾個方面進行總結(jié)，以期對復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的治療提供有效參考。

1 腦膠質(zhì)瘤復發(fā)的病因?qū)W

腦膠質(zhì)瘤復發(fā)后在影像學上具有典型表現(xiàn)或者經(jīng)病理活檢明確，其復發(fā)部位較局限，復發(fā)病灶在腦膠質(zhì)瘤原發(fā)病灶周圍2 cm左右的約占80%，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)率可達90%以上[2]，經(jīng)治療后的腦膠質(zhì)瘤出現(xiàn)復發(fā)與腫瘤的組織病理類型、腫瘤分級、手術(shù)方式、術(shù)中情況、術(shù)后放療劑量、術(shù)后化療藥物等因素有關(guān)，復發(fā)后的患者在診療過程中提供詳細的手術(shù)方式、放療計劃及化療方案等對后續(xù)治療極其重要。

2 復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)

復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)與腫瘤的大小、位置以及其生長速度相關(guān)。典型癥狀以頭痛最為常見，有超過50%就以此癥狀來就診，主要表現(xiàn)為頭部鈍痛或跳痛，并且持續(xù)性、進行性加重，其次是癲癇，該癥狀與腫瘤位置有著密切關(guān)系。再者出現(xiàn)局灶性功能障礙，表現(xiàn)為肢體無力、感覺喪失或減退、失語、視力模糊等。隨著病情的快速進展，后期可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、認知功能障礙的表現(xiàn)，因此對于復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者進行必要的康復訓練是臨床醫(yī)師在治療過程中不可忽視的一環(huán)。

3 復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的病理及分子診斷

腦膠質(zhì)瘤患者根據(jù)高危因素、典型臨床表現(xiàn)及影像學檢查(頭顱CT或MRI)有助于腦膠質(zhì)瘤的臨床診斷，但確診還需行腫瘤活檢或腦腫瘤切除術(shù)，送組織病理明確。世界衛(wèi)生組織WHO[3]根據(jù)生物學行為將腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，近年來多項研究[4-7]對腦膠質(zhì)瘤分級相關(guān)方法進行研究，其中包括基于Hurst指數(shù)、影像學技術(shù)、組織蛋白表達水平等，上述方法對腦膠質(zhì)瘤分級及后期治療十分重要。腦膠質(zhì)瘤的預后判斷與分子標志物密切相關(guān)，包括異檸檬酸脫氫酶(IDH)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)、染色體1p/19q、ATRX、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、表皮生長因子受體、PTPRZ1-MET融合基因、Ki-67、TP53等，其中IDH、TP53、ATRX突變和染色體1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)作為臨床上診斷腦膠質(zhì)瘤的標記物[8]。

4 復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的治療策略

4.1 手術(shù) 對于初發(fā)的腦膠質(zhì)瘤患者，治療方式是以手術(shù)為主，術(shù)后常規(guī)輔助放化療或其他治療方式以達到加強局部控制率，減少術(shù)后復發(fā)風險。手術(shù)治療盡最大可能的切除病灶組織，減少周圍正常組織的損傷。復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者可再次行手術(shù)治療，再程手術(shù)治療可延長患者生存期約3個月左右[9]。行為狀態(tài)量表(KPS)評分是復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者在再次手術(shù)前需進行重點評價的指標，是決定能否再次手術(shù)治療的關(guān)鍵；也是公認的評價復發(fā)腦膠質(zhì)瘤預后最有意義的因素之一[10]。再次手術(shù)治療方式包括傳統(tǒng)的開顱手術(shù)和顯微鏡下手術(shù)，傳統(tǒng)的開顱手術(shù)較顯微鏡下手術(shù)來說死亡風險高，并發(fā)癥多，開顱手術(shù)需要依賴術(shù)者大量的臨床經(jīng)驗來判定實體腫瘤大小、與周圍浸潤組織間的界限、腫瘤切緣可否達陰性、腫瘤能否完全切除；該手術(shù)方式易損傷正常的腦組織及大血管，且腫瘤殘留風險極大，術(shù)后可出現(xiàn)不同程度功能障礙。而顯微鏡下手術(shù)是在保護神經(jīng)、血管、周圍正常組織的前提下，力爭在顯微鏡下最大限度切除復發(fā)腫瘤組織，降低腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的風險，該手術(shù)方式對病灶周圍組織影響較小，手術(shù)風險及術(shù)后并發(fā)癥較開顱手術(shù)小，目前已成為腦膠質(zhì)瘤腫瘤復發(fā)后再程手術(shù)最常見的手術(shù)方式。腦膠質(zhì)瘤屬于浸潤性生長，無論何種手術(shù)方式均不能完全清除腫瘤，其無進展生存期短，術(shù)后極易復發(fā)。故術(shù)后常聯(lián)合放療、化療等方式來協(xié)同控制病灶，增加局部控制率，以達到延長生存時間、提高生存質(zhì)量的目的。

4.2 放療 初發(fā)的膠質(zhì)瘤患者即使在顯微鏡下接受腫瘤全切除術(shù)治療，術(shù)后復發(fā)可能風險也極高，術(shù)后常規(guī)需輔以放療或化療，協(xié)同殺滅腫瘤細胞[11]。

4.2.1 再程放療 再程放療是腦膠質(zhì)瘤復發(fā)后的重要輔助治療方式之一，其機制是利用放射線電離輻射的作用來達到殺死腫瘤細胞及抑制腫瘤細胞增殖分化的目的，但再程放療也會帶來嚴重的并發(fā)癥如急性、亞急性、晚期放射性腦損傷，晚期放射性反應是不可逆的放射性壞死，是最嚴重的并發(fā)癥之一，因此在選擇再程放療的同時需嚴格把控再程放療的適應證、劑量及射野，避免嚴重的放射性腦損傷的發(fā)生。放療方式包括立體定向放療、三維適形放療、三維適形調(diào)強放療(IMRT)、脈沖式低劑量率放射治療技術(shù)、螺旋斷層放射治療系統(tǒng)、質(zhì)子重離子放療、放射性核素、硼中子俘獲療法等。

4.2.2 立體定向放射外科(SRS)和立體定向放射治療(SRT)SRS和SRT是對于一個特定的靶點使用大劑量照射，產(chǎn)生特定的放射性生物學效應，具有劑量分布集中、治療時間短、生物效應高的特點，是腦膠質(zhì)瘤治療后復發(fā)患者的首選放療方式，最常用的主要是伽瑪?shù)?、X-刀、光子刀及諾力刀，但該治療方式也存在局限性，其主要針對顱內(nèi)小病變進行單次大劑量照射，適用于顱內(nèi)單發(fā)和小病灶的患者。SHANKER等[12]對復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的再照射治療進行了一項薈萃分析，該實驗對比常規(guī)分割的適形放射治療、低分割立體定向放射治療(FSRT)和單分割立體定向放射外科(SRS)，結(jié)果顯示SRS對復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者臨床療效較其他兩種放療方式可，且所有方式的放射性壞死風險都很低。

4.2.3 三維適形放療和調(diào)強放療(IMRT)IMRT

可提高腫瘤靶區(qū)的放射劑量，同時降低靶區(qū)周圍正常組織的受量，但因再次放療對腦部正常組織損害嚴重，并發(fā)癥發(fā)生率高，復發(fā)后較少使用該方法治療。

4.2.4 脈沖式低劑量率放射治療(PRDR)PRDR

最初是由TOMé等[13]在2007年基于膠質(zhì)瘤細胞株表現(xiàn)出的低劑量超敏現(xiàn)象所建立的，它利用增殖中的腫瘤細胞的低劑量超放射敏感性，同時保留鄰近的非增殖的正常腦組織，已在多腦腫瘤及多種惡性腫瘤中運用。它降低了有效劑量率，增加了治療時間，允許在照射過程中進行亞致死損傷修復，該種治療方式現(xiàn)作為復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者姑息性再程放療的方法之一。今年在放射腫瘤學中有一篇關(guān)于PRDR聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的報道，表明PRDR聯(lián)合貝伐單抗較單純貝伐單抗治療可以顯著延長患者PFS和總生存期，當前臨床上一些Ⅱ期研究正在進行中[14]。

4.2.5 其他 近年來其他的放療方式逐漸成為腦膠質(zhì)瘤治療方式之一，如螺旋斷層放射治療系統(tǒng)[15]、質(zhì)子重離子放療[16]、放射性核素[17]、硼中子俘獲療法[18-19]，上述治療方式在復發(fā)腦膠質(zhì)瘤中在逐漸開始運用，但多數(shù)實驗的樣本量小，并非隨機、對照研究，且臨床數(shù)據(jù)較少，治療效果有待增加樣本量進一步驗證結(jié)果。

4.3 化療 多數(shù)化療藥物在復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的使用中受限，主要原因在于大腦血-腦屏障的存在阻礙了大分子藥物進大腦?；熕幬锸欠暖熀筮M行使用，原因在于腦腫瘤在放療20～40 Gy后,大腦血腦屏障開放,使化療藥物進入大腦的濃度增加，可顯著提高生存率。由于腦膠質(zhì)瘤的腫瘤生長特點，術(shù)后放化療比術(shù)后單純放療明顯提高了患者生存率，降低了其致殘率及致死率[20]。替莫唑胺(TMZ)是復發(fā)腦膠質(zhì)瘤最常用的化療藥物，它是新型的第2代口服烷化劑，生物利用度可達100%，DNA甲基化和錯配修復失敗是TMZ細胞毒性的主要機制。因為分子小、脂溶性好，可較好地通過血腦屏障，達到有效的藥物濃度，替莫唑胺也可聯(lián)合化療、靶向等治療。根據(jù)相關(guān)研究表明替莫唑胺為基礎(chǔ)的綜合治療的臨床療效優(yōu)于單獨使用替莫唑胺化療者，以TMZ為基礎(chǔ)的放化療對腦膠質(zhì)母細胞瘤的療效比單用放療好，能夠提高其總生存率、延長無進展生存時間[21-25]。

4.4 靶向治療 隨著腫瘤分子生物學的快速發(fā)展，腫瘤分子基因檢測在腫瘤的運用也越來越被重視，精準治療為患者帶來了巨大的福音。腦膠質(zhì)瘤的常見分子靶向物的檢測有1p/19q缺失、MGMT甲基化、IDH基因突變[26]，除了分子靶向治療外還包括中藥靶向制劑、腫瘤放射免疫導向治療[27]。目前在腦膠質(zhì)瘤中常使用的分子靶向藥有抗血管內(nèi)皮生成、抗表皮生長因子受體類分子靶向藥物；貝伐珠單抗是一類抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，能有效抑制血管內(nèi)皮生長因子與細胞表面受體結(jié)合，達到抑制惡性腫瘤生長的目的，被FDA批準用于復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。根據(jù)研究報道，對于復發(fā)腦惡性膠質(zhì)瘤患者，靶向藥物單獨使用效果欠佳，聯(lián)合化療、放療效果較好，其在常規(guī)化療基礎(chǔ)上同時給予抗血管生成藥，其疾病控制率可提高約12%[28-29]。貝伐珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療使復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者臨床獲益，延長患者生存期[30]。近幾年阿帕替尼在復發(fā)腦膠質(zhì)瘤中也逐漸開始被使用[31-33]，阿帕替尼聯(lián)合化療或放化療可獲得良好的局部控制率，且不良反應少。最近研究比較熱門的中藥靶向制劑包括納米粒、脂質(zhì)體、微乳(納米乳)、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體、膠束等，龐曉晨等[27]詳細敘述了中藥靶向制劑在腦膠質(zhì)瘤中的應用，該靶向治療的作用在于可透過血腦屏障，通過抑制腫瘤細胞的增殖分化、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥性等方式達到治療的作用，成為目前腫瘤多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑的研究熱點。腫瘤放射免疫導向治療利用腫瘤相關(guān)抗原的特異性抗體作為核素載體，利用放射性核素對其進行標記，注入體內(nèi)后與腫瘤細胞相應抗原特異性結(jié)合，利用放射性核素在衰變過程中發(fā)射的α或β射線的生物學效應破壞或干擾腫瘤細胞的結(jié)構(gòu)和功能，起到殺死腫瘤細胞的作用。目前常用包括研究中的放射免疫治療的核素有131I、90Y、177Lu、188Re、212Bi、211At等[34]。腫瘤免疫治療可改善復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的臨床療效，但臨床數(shù)據(jù)較少，需進一步驗證。

4.5 免疫治療 復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的免疫治療分為非特異性免疫治療和特異性免疫治療。非特異性免疫治療常見的有干擾素、白細胞介素-2、腫瘤壞死因子、卡介苗等；特異性免疫治療主要是腫瘤疫苗[35-36]。對于復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的免疫制劑又分為包含腫瘤相關(guān)抗原、包含抗原呈遞細胞、包含效應細胞及包含識別免疫分子抗體這4類疫苗，這4類免疫制劑均已進行了臨床試驗，對復發(fā)腦膠質(zhì)患者，免疫治療聯(lián)合放化療可以顯著提高患者的平均生存期，明顯改善患者的生存質(zhì)量。

4.6 中醫(yī)藥治療 臨床上除了上述較為常見的治療方法外，中藥也扮演著重要作用。根據(jù)研究表明，某些中藥也具有抗腫瘤效果，其具有多途徑、多靶點、多效性和不良反應少等特點。中醫(yī)藥抗腫瘤細胞的機制有很多，常見的作用機制包括干擾癌細胞有絲分裂過程、抑制間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化、抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖轉(zhuǎn)移、促進凋亡蛋白表達等[37]。研究較多的中藥如細辛醚、類黃酮、芍藥苷、川芎嗪、當歸、姜黃素、蛇床子素、莪術(shù)等，中藥治療還包括上述已提及到的中藥靶向制劑。

4.7 基因治療 基因治療是指把外源性功能基因?qū)肽康陌屑毎?以此來糾正因基因異常、缺失引起的細胞功能異?；蛱峁┮粋€新的基因功能,從而達到治療疾病的目的[38]，基因治療的方式包括逆轉(zhuǎn)錄病毒復制載體介導的基因治療、抑癌基因治療、免疫基因治療、溶瘤病毒治療、抗血管生成治療及micro-RNAs基因療法。PORTNOW等[39]在復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者中基于神經(jīng)干細胞的抗癌基因治療進行研究，該實驗結(jié)果初步證明了基因靶向治療腦膠質(zhì)瘤的能力，但基因治療在復發(fā)腦膠質(zhì)瘤中暫未廣泛使用，需加大樣本量驗證該實驗結(jié)果。

4.8 電場治療 據(jù)了解腫瘤電場治療已先后于2011年和2015年獲FDA批準，用于初發(fā)或者復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤成人患者的治療。在第三屆中國腦膠質(zhì)瘤學術(shù)大會上，衛(wèi)健委首部《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年)》正式發(fā)布，腫瘤電場治療被納入復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的治療規(guī)范[40]。腫瘤電場治療(TTF)是一種通過向腫瘤提供低強度交變電場來干擾膠質(zhì)母細胞瘤細胞分裂和細胞器組裝的抗有絲分裂治療方式[41]，是治療復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的2級證據(jù)推薦，其可聯(lián)合化療、中藥治療，中醫(yī)藥抗腫瘤細胞的作用中干擾癌細胞有絲分裂過程與腫瘤治療場的主要機制相似，同時兩者的毒副作用均很低，將二者聯(lián)合起來使用可加強抗腫瘤作用。一項關(guān)于TTF聯(lián)合化療治療復發(fā)腦膠質(zhì)的臨床試驗中，TTF聯(lián)合化療組中位生存率明顯長于單純化療組且TTF的安全性較好，沒有出現(xiàn)3/4級治療相關(guān)的不良事件[42]，TTF結(jié)合化療的機制仍需進一步研究。

4.9 康復治療 腦膠質(zhì)瘤患者治療前后會不同程度的出現(xiàn)認知功能障礙及社會心理障礙，常規(guī)日?；顒邮芟?，生活質(zhì)量降低，因此對這部分患者進行早期的康復活動、藥物治療以及在治療過程進行心理干預可改善患者生存質(zhì)量，促進患者積極接受治療。目前臨床推薦早期康復，即腦膠質(zhì)瘤術(shù)后即開始。目前對于腦膠質(zhì)患者康復治療推薦國內(nèi)已廣泛應用的腦卒中三級康復治療模式，即第一級康復治療是指在急診醫(yī)院急診或神經(jīng)內(nèi)科的康復治療，第二級康復是在康復病房或中心的康復治療，第三級康復是在社區(qū)或是家中的繼續(xù)康復訓練[43]，大多數(shù)患者經(jīng)過康復治療后重拾對治療疾病的信心。

5 展望

世界上公認的腫瘤治療是推薦以“多學科綜合治療”為主，全身治療和局部治療的聯(lián)合治療才能使患者獲得最佳的療效,但同時需將治療過程中帶來的不良反應控制在最小范圍，使患者在獲得較好的臨床療效的同時也能在后期擁有良好的生活質(zhì)量。隨著當今醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，針對復發(fā)膠質(zhì)瘤的診療及預后均獲得了相當顯著的進步，但復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的生存率及生存質(zhì)量仍是一個很嚴峻的問題，我們需要不懈的努力來發(fā)掘和改進該病的治療模式，為患者爭取獲得更好的臨床效果，最大程度改善其生活質(zhì)量。