周廣倫 孫俊杰 尹鑒淳 劉曉東 李守林

兒童神經(jīng)源性膀胱(neuropathic bladder,NB)是指因神經(jīng)病變或損害引起的排尿和(或)儲尿功能障礙，進而產(chǎn)生一系列尿路癥狀及并發(fā)癥[1]。該病的主要治療目的是防止上尿路損害，若合并尿路感染(urinary tract infection，UTI)尤其是反復尿路感染，最終可導致腎瘢痕和腎衰竭[2-4]。由于長期和(或)不合理抗生素的使用，尿路感染病原菌耐藥性有逐漸上升趨勢[5]。神經(jīng)源性膀胱合并UTI治療困難，應引起臨床重視。本文擬探討NB合并UTI的臨床特點及病原菌藥敏特點，為本病早期診治和抗菌藥物的合理使用提供依據(jù)。

材料與方法

一、臨床資料

收集2010年1月至2019年12月深圳市兒童醫(yī)院泌尿外科收治的33例神經(jīng)源性膀胱并UTI患者的臨床資料，記錄其臨床表現(xiàn)、合并畸形、尿培養(yǎng)結(jié)果、病原菌耐藥監(jiān)測結(jié)果、抗生素選擇等。33例中，男17例，女16例；年齡1～156個月，中位年齡26.3個月。28例因反復多次尿路感染住院，其中1例反復尿路感染達8次。納入標準：明確神經(jīng)損害或病變，經(jīng)臨床表現(xiàn)[排尿和(或)儲尿功能障礙]、影像學(膀胱形態(tài)失常)和尿動力學(逼尿肌與括約肌不協(xié)調(diào))檢查等確診為神經(jīng)源性膀胱(根據(jù)2019年歐洲小兒泌尿外科指南診斷)，且符合UTI的實驗室診斷(尿常規(guī)清潔中段尿中白細胞≥5個/高倍視野)[6]。

二、診療過程

所有患者完善尿培養(yǎng)，給予抗菌藥物，適時調(diào)整抗生素，積極處理針對原發(fā)病及其他并發(fā)癥。

結(jié) 果

一、首發(fā)臨床表現(xiàn)

以發(fā)熱(44例次)最常見，其他首發(fā)臨床表現(xiàn)包括：尿痛、尿頻19例次，尿液渾濁、腹痛各12例次，腹脹、嘔吐、納差8例次，血尿8例次。

二、合并癥

合并癥以腎積水(19例，57.6%)最常見，其他包括：輸尿管反流18例，反流性巨輸尿管17例，神經(jīng)源性肛腸6例，先天性心臟病(房間隔缺損)3例，重復腎3例(2例部分性重復腎、1例完全性重復腎)，多發(fā)腎囊腫2例。

三、尿培養(yǎng)結(jié)果

33例患者共住院93次，培養(yǎng)出87株菌株(菌落數(shù)≥108/L)，其中11例培養(yǎng)出2株不同菌株，6例培養(yǎng)出3株不同菌株。87株菌株中包括63株革蘭氏陰性菌(63/87，占72.4%)，17株革蘭氏陽性菌(17/87，占19.5%)，7株真菌(7/87，占8.0%)。63株革蘭氏陰性菌中，大腸埃希菌23株，肺炎克雷伯菌12株，其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamasae，ESBLs)大腸埃希菌16株(16/23，占69.6%)，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌8株(8/12，占66.6%)。

四、病原菌藥物敏感與耐藥試驗結(jié)果

對培養(yǎng)菌株進行常用抗生素耐藥與敏感試驗，結(jié)果詳見表1、表2。

表1 革蘭氏陰性菌對抗菌藥物的藥敏試驗結(jié)果(%)Table 1 Drug sensitivity results in Gram-negative bacteria(%)抗生素大腸埃希菌敏感率耐藥率肺炎克雷伯菌敏感率耐藥率銅綠假單胞菌敏感率耐藥率頭孢唑林56.543.525.075.00.0100.0頭孢克洛21.778.30.0100.00.0100.0頭孢呋辛13.087.00.0100.00.0100.0頭孢曲松52.247.833.366.70.0100.0頭孢他啶73.926.133.366.787.013.0頭孢替坦100.00.0100.00.00.0100.0頭孢吡肟69.630.488.911.187.013.0氨芐西林21.778.30.0100.00.0100.0美洛西林21.778.30.0100.0--頭孢哌酮舒巴坦100.00.00.0100.052.147.9哌拉西林他唑巴坦100.00.088.911.1100.00.0阿莫西林克拉維酸鉀100.00.00.0100.00.0100.0呋喃妥因82.617.450.050.00.0100.0亞胺培南100.00.088.911.1100.00.0

續(xù)上表

五、抗生素使用情況

采用哌拉西林他/唑巴坦、頭孢他啶、頭孢呋辛鈉、頭孢哌酮舒巴坦鈉、碳青霉烯類、萬古霉素治愈例數(shù)分別為33例、13例、8例、5例。13例經(jīng)頭孢呋辛鈉治療無效，改用哌拉西林/他唑巴坦獲治愈。

討 論

脊髓發(fā)育不良是引起兒童神經(jīng)源性膀胱的主要原因，針對病因進行干預對神經(jīng)源性膀胱的治療意義重大，但總體療效不理想，患者需要長期依賴間歇導尿，其生存質(zhì)量與并發(fā)癥值得臨床醫(yī)師重視[7]。UTI是兒童神經(jīng)源性膀胱的常見并發(fā)癥，反復UTI可以引起甚至加重上尿路損害，給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟和精神負擔；同時，神經(jīng)源性膀胱常伴有膀胱輸尿管反流等合并癥，使尿路感染的治療難度加大。本組合并癥以繼發(fā)性上尿路病變?yōu)橹?，若出現(xiàn)尿路感染(尤其是反復尿路感染)，其菌尿可反流至腎臟，進一步損害腎功能，與腎功能不全關系密切。因此，有必要早期診治神經(jīng)源性膀胱合并UTI，同時結(jié)合藥敏試驗結(jié)果有針對性地使用抗生素。

本院神經(jīng)源性膀胱并UTI患者的臨床癥狀以發(fā)熱最常見(47.3%)，部分表現(xiàn)為膀胱刺激征、消化道不適。發(fā)熱主要見于低齡兒童，大齡兒童多存在排尿刺激征，符合UTI的臨床特點。28例神經(jīng)源性膀胱患者(84.8%)因反復尿路感染多次住院，提示神經(jīng)源性膀胱并UTI發(fā)生反復感染的比例高。由于個別患者無明顯癥狀，未能及時發(fā)現(xiàn)或在門診接受治療，因此神經(jīng)源性膀胱并UTI的真實感染人數(shù)占比可能更高。本研究中患者反復感染的可能原因如下：首先，神經(jīng)源性膀胱合并UTI屬于復雜性UTI，患者長期存在逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)和膀胱高壓，常伴有膀胱輸尿管反流，細菌不易被清除[8]。其次，上尿路壓力改變可加重膀胱輸尿管反流，同時破壞局部防御屏障，使病原體容易粘附于尿道黏膜上皮細胞。另外，神經(jīng)源性膀胱患者膀胱功能障礙持續(xù)存在，需要間歇導尿，也可能會增加UTI風險。

本組共分離出87株病原菌，其中革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌占比分別為72.4%和19.5%，與楊國仁等[9]研究復雜性UTI的報道結(jié)果相似。本組革蘭氏陰性菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌分別占26.4%、13.8%和8.0%。本院2016年及2019年全年細菌耐藥監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，全院尿培養(yǎng)病原菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌分別占37.1%、9.5%、5.0%和34.7%、8.5%、9.3%。而楊國仁[9]和Koningstein[10]報道復雜性UTI患者中大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌分別占49.2%、8.6%、3.3%和47.2%、6.7%、5.0%。本研究中主要革蘭氏陰性菌占比與本院及國內(nèi)外報道有較大差別，可能原因在于：當前研究對象為神經(jīng)源性膀胱患者，與其他泌尿系統(tǒng)畸形患者相比存在解剖性或功能性差異；神經(jīng)源性膀胱合并UTI患者反復住院率高，使用抗生素品種更廣泛、時間更長，存在抗生素不合理應用的可能，從而導致病原菌構(gòu)成發(fā)生變化[11]。

本研究中革蘭氏陽性菌以腸球菌屬為主，達19.5%，與楊國仁等[9]報道結(jié)果相似。本院2016年及2019年全年全院尿培養(yǎng)病原菌中，糞腸球菌與屎腸球菌分別占13.5%、7.8%和9.3%、16.3%。本組引起UTI的屎腸球菌較糞腸球菌耐藥率更高，屎腸球菌對氨芐西林、阿莫西林克拉維酸鉀、紅霉素及克林霉素的耐藥率≥80%，可能與臨床抗生素使用不規(guī)范有關。屎腸球菌暫未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株，低于楊國仁等[9]、Mendes等[12]報道的結(jié)果。楊青等[13]報道屎腸球菌耐藥性高于糞腸球菌，認為腸球菌是醫(yī)院感染的常見致病菌，多見于慢性疾病的混合感染。因此，在原發(fā)病治療的基礎上，應重視病原菌的培養(yǎng)，根據(jù)病原學藥敏試驗結(jié)果針對性用藥[14]。本研究顯示，糞腸球菌耐藥性普遍較低，可選用呋喃妥因或阿莫西林克拉維酸鉀等口服抗生素作為補充或延續(xù)治療。

本研究在分離的革蘭氏陰性菌中，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率分別為69.6%、66.6%，高于楊國仁等[9]報道的ESBLs檢出率(分別為59%和44%)，這可能與不同地區(qū)抗生素使用差異有關。本研究發(fā)現(xiàn)1株對哌拉西林/他唑巴坦及碳青霉烯類多重耐藥的肺炎克雷伯菌，文獻報道肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥，應引起重視[9,15,16]。二代頭孢是本院早年用于治療UTI的抗生素，但隨著抗生素的長期使用，相應病原菌的耐藥性及分布發(fā)生了變化。3種主要革蘭氏陰性菌對頭孢呋辛鈉的耐藥率≥85%，本組13例經(jīng)頭孢呋辛鈉治療無效后，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果改用哌拉西林/他唑巴坦抗感染治愈，提示頭孢呋辛對神經(jīng)源性膀胱兒童UTI治療效果欠佳。

藥敏試驗結(jié)果顯示，頭孢他啶對大腸埃希菌及銅綠假單胞菌的敏感性≥73%，但對肺炎克雷伯菌耐藥性為66.7%，這可能與部分病原菌能產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素類、頭孢類藥物活性顯著降低有關。在臨床工作中，應優(yōu)先選擇增加酶抑制劑的抗菌藥物，減少產(chǎn)ESBLs菌株的流行[17]。本組患者在完善尿培養(yǎng)后使用抗生素治療，使用時長根據(jù)患者臨床癥狀、經(jīng)驗性應用抗生素是否敏感以及尿常規(guī)、尿培養(yǎng)結(jié)果而定，待尿路感染癥狀消失、尿常規(guī)轉(zhuǎn)陰性與尿培養(yǎng)兩次結(jié)果陰性后停藥。對于NB合并UTI治愈患者，出院后需繼續(xù)在家進行清潔間歇導尿(clean intermittent catheterization,CIC)，旨在通過CIC減輕膀胱壓力和預防上尿路并發(fā)癥。近年來經(jīng)過臨床總結(jié)，發(fā)現(xiàn)哌拉西林/他唑巴坦對神經(jīng)源性膀胱并UTI療效顯著，對個別難治性感染選用萬古霉素和碳青酶烯類抗生素，可作為神經(jīng)源性膀胱并UTI兒童抗感染的首選經(jīng)驗性用藥方案。孫濤等[15]報道大腸埃希菌及銅綠假單胞菌等革蘭氏陰性菌對阿米卡星的耐藥性<10.0%，鑒于其具有一定的腎毒性，不適用于UTI兒童。

綜上，UTI屬于神經(jīng)源性膀胱的常見并發(fā)癥。本病致病菌以革蘭氏陰性菌為主，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs陽性率高，對頭孢類抗生素耐藥性高，可選用哌拉西林/他唑巴坦抗感染，同時嚴格把握碳青霉烯類藥物的使用指征。