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        不同發(fā)病狀態(tài)的潰瘍性結(jié)腸炎患者血清炎癥因子和免疫球蛋白變化及與腸道菌群變化的相關(guān)性*

        2021-12-06 05:31:34高磊張英劍劉曉敏曹蕾王瑞芳薛娟
        廣東醫(yī)學(xué) 2021年11期
        關(guān)鍵詞:株數(shù)菌群桿菌

        高磊,張英劍,劉曉敏,曹蕾,王瑞芳,薛娟

        河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1消化內(nèi)科,2內(nèi)鏡中心,3檢驗科(河南洛陽471000)

        潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是由腸道微生態(tài)改變、免疫調(diào)節(jié)異常、炎癥反應(yīng)等多種因素誘發(fā)的慢性炎癥性腸道疾病,臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血等癥狀,病灶多位于大腸,可累及直腸及遠(yuǎn)端結(jié)腸,并呈連續(xù)彌漫性分布,病情反復(fù)發(fā)作、遷延難愈,嚴(yán)重影響患者的身心健康[1-2]。人體腸道內(nèi)存在種類繁多、數(shù)量巨大的細(xì)菌群體,在正確情況下參與腸道內(nèi)分解、代謝,維持腸道內(nèi)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定[3]。研究表明,人體腸道菌群發(fā)生失衡,腸道細(xì)菌出現(xiàn)移位,進(jìn)入人體微循環(huán),誘發(fā)全身炎性反應(yīng)和自身免疫異常,造成級聯(lián)性免疫反應(yīng)細(xì)胞凋亡,致使炎癥持續(xù)反復(fù)發(fā)作,惡化病情[4]。經(jīng)大量研究證實,機(jī)體免疫系統(tǒng)失衡、腸道菌群紊亂及細(xì)胞炎性反應(yīng)是誘發(fā)UC的關(guān)鍵病理過程,也是UC反復(fù)發(fā)作、甚至炎癌轉(zhuǎn)化的重要機(jī)制[5-7]。徐寶琪等[7]研究表明,UC患者不同病情階段,其機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫球蛋白水平及與腸道菌群數(shù)量也不盡相同。本研究通過檢測不同發(fā)病狀態(tài)UC患者的血清炎癥因子、免疫球蛋白及腸道菌群變化,進(jìn)一步分析其相關(guān)性,為UC的臨床治療提供參考,現(xiàn)報告如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選擇2019年6月至2020年5月我院收治的UC患者90例作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年)》進(jìn)行診斷[8];(1)有腹痛、腹瀉及黏液膿血便,呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作狀態(tài);(2)結(jié)腸鏡下見黏膜血管紋理模糊或紊亂、充血、水腫,有膿性分泌物附著,病變處見明顯多發(fā)性潰瘍或彌漫性糜爛。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均經(jīng)病史、臨床癥狀、電子腸鏡及病理組織學(xué)確診,符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年)》中UC的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)病程>4周;(3)近1個月未接受激素、益生菌、抗菌藥物及免疫抑制劑等藥物治療;(4)年齡18~80歲;(5)臨床診療資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴自身免疫性疾病者;(2)伴血液系統(tǒng)疾病者;(3)伴慢性肝腎疾病者;(4)伴嚴(yán)重心、腦、肺疾病者;(5)伴有克羅恩病等其他腸道疾病者;(6)伴有細(xì)菌型痢疾、腸結(jié)核等感染性結(jié)腸炎者;(7)存在精神疾病或意識障礙者;(8)入組前1個月有益生元、膳食纖維等攝入史者;(9)存在腸癌家族史者;(10)妊娠期、哺乳期婦女;(11)中途退出研究者。根據(jù)患者不同發(fā)病狀態(tài),將其分為急性組(n=30)、慢性復(fù)發(fā)組(n=30)、慢性持續(xù)組(n=30),另取同時間段內(nèi)健康體檢者30例為對照組。各組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則,且已經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會審批同意,患者或其家屬均已簽署知情同意書。

        表1 各組一般資料比較 ±s

        表1 各組一般資料比較 ±s

        項目 例數(shù) 性別(例)男 女 年齡(歲) 病程(年)急性組30 17 13 42.34±8.49 2.43±0.61慢性復(fù)發(fā)組 30 16 14 43.48±7.20 2.47±0.55慢性持續(xù)組 30 15 15 42.95±9.11 2.49±0.59對照組 30 16 14 42.88±10.42 F/χ2值 0.628 1.432 0.851 P值0.311 0.076 0.127

        1.2 方法

        1.2.1 樣本采集與預(yù)處理 采集各組受試者的清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的肘靜脈血8 mL置于10 mL EP管中,靜置30 min,經(jīng)TDZ4-WS自動脫帽離心機(jī)(長沙維爾康湘鷹離心機(jī)有限公司)離心15 min,離心半徑為11 cm,速度為3 000 r/min,分離上層血清置于5 mL EP管中,置于-70℃冰箱中保持待檢。采集各組受試者的新鮮糞便標(biāo)本1.5 g置于試劑瓶中,加入4.5 mL稀釋液稀釋,經(jīng)MX-S型旋渦混勻儀(美國scilogex公司)在3 000 r/min速度下震蕩1 min,稀釋10倍后平均置于不同試劑瓶中,取10μL接種于培養(yǎng)基中置于30℃環(huán)境下保存待檢,培養(yǎng)基購自上海中信國建藥業(yè)股份有限公司。

        1.2.2 血清炎癥因子檢測 采用酶連免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測各組受試者的炎癥因子基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase 1,MMP-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)、β干擾素(interferon-β,IFN-β)、可溶性白細(xì)胞介素-2受體(soluble interleukin-2 receptor,sIL-2R)水平,采用美國Molecular Devices Flexstation 3酶標(biāo)儀(美國RD公司),ELISA試劑盒均購自上海森雄生物技術(shù)公司,檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

        1.2.3 血清免疫球蛋白檢測 采用免疫比濁法檢測各組血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)水平,所用儀器為Array 360 System血清免疫球蛋白分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司),使用儀器配套試劑盒,檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

        1.2.4 腸道菌群檢測 培養(yǎng)2~3 d后,由檢驗科專業(yè)人員初篩后采用VITEK-2 Compact型全自動細(xì)菌鑒定儀對雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌、腸球菌給予活菌計數(shù)。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料以例(%)表示,采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗;血清MMP-1、TGF-β、HMGB1等計量資料以±s表示,經(jīng)正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗后正態(tài)分布且方差齊性的計量資料,兩組間比較行重復(fù)測量方差分析,多組比較行單因素方差分析,采用Pearson檢驗分析患者血清炎癥因子與免疫球蛋白與腸道菌群的相關(guān)性,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組血清炎癥因子水平比較 UC患者血清MMP-1、TGF-β、HMGB1、sIL-2R水平均明顯高于對照組,IFN-β水平明顯低于對照組;急性組患者血清MMP-1、TGF-β、HMGB1、sIL-2R水平均明顯高于慢性復(fù)發(fā)組、慢性持續(xù)組,IFN-β水平明顯低于慢性復(fù)發(fā)組、慢性持續(xù)組;慢性復(fù)發(fā)組患者血清MMP-1、TGF-β、HMGB1、sIL-2R水平均明顯高于慢性持續(xù)組,IFN-β水平明顯低于慢性持續(xù)組(P<0.05)。見表2。

        表2 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組血清炎癥因子水平比較 ±s

        表2 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組血清炎癥因子水平比較 ±s

        注:*與對照組比較P<0.05;△與慢性復(fù)發(fā)組比較P<0.05;▲與慢性持續(xù)組比較P<0.05

        項目 例數(shù) MMP-1(μg/L) TGF-β(pg/mL) HMGB1(ng/L) IFN-β(pg/mL) sIL-2R(U/mL)急性組 30 2.91±0.35*△▲ 25.38±6.92*△▲ 289.96±16.15*△▲ 30.33±4.21*△▲ 442.95±26.08*△▲慢性復(fù)發(fā)組 30 2.55±0.30*▲ 19.10±4.87*▲ 217.03±13.92*▲ 41.64±6.76*▲ 371.23±20.69*▲慢性持續(xù)組 30 2.12±0.27*△ 13.85±4.21*△ 152.54±12.68*△ 55.78±7.30*△ 353.52±16.75*△對照組 30 0.64±0.21 4.27±1.05 94.41±9.26 69.46±7.85 97.21±7.04 F值 24.026 29.931 57.070 35.183 62.235 P值0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

        2.2 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組血清免疫球蛋白水平比較 UC患者血清IgA、IgM水平均明顯低于對照組,急性組患者血清IgA、IgM水平均明顯低于慢性復(fù)發(fā)組、慢性持續(xù)組,慢性復(fù)發(fā)組患者血清IgA、IgM水平均明顯低于慢性持續(xù)組(P<0.05)。見表3。

        表3 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組血清免疫球蛋白水平比較 (±s)g/L

        表3 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組血清免疫球蛋白水平比較 (±s)g/L

        注:*與對照組比較P<0.05;△與慢性復(fù)發(fā)組比較P<0.05;▲與慢性持續(xù)組比較P<0.05

        項目 例數(shù)IgA IgM IgG急性組 30 2.01±0.17*△▲ 0.69±0.09*△▲ 12.66±0.64*△▲慢性復(fù)發(fā)組 30 2.23±0.21*▲ 0.84±0.11*▲ 12.61±0.72*▲慢性持續(xù)組 30 2.45±0.24*△ 0.98±0.13*△ 12.63±0.67*△對照組 30 2.57±0.16 1.48±0.15 13.13±0.93 F值 11.984 29.241 0.427 P值0.000 0.000 0.551

        2.3 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組腸道菌群比較 UC患者雙歧桿菌株數(shù)、乳桿菌株數(shù)明顯低于對照組,腸桿菌株數(shù)、腸球菌株數(shù)明顯高于對照組;急性組雙歧桿菌株數(shù)、乳桿菌株數(shù)明顯低于慢性復(fù)發(fā)組、慢性持續(xù)組,腸桿菌株數(shù)、腸球菌株數(shù)明顯高于慢性復(fù)發(fā)組、慢性持續(xù)組;慢性復(fù)發(fā)組雙歧桿菌株數(shù)、乳桿菌株數(shù)明顯低于慢性持續(xù)組,腸桿菌株數(shù)、腸球菌株數(shù)明顯高于慢性持續(xù)組(P<0.05)。見表4。

        表4 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組腸道菌群比較 (±s)CFU/g

        表4 不同發(fā)病狀態(tài)UC患者與對照組腸道菌群比較 (±s)CFU/g

        注:*與對照組比較P<0.05;△與慢性復(fù)發(fā)組比較P<0.05;▲與慢性持續(xù)組比較P<0.05

        項目 例數(shù) 雙歧桿菌 乳桿菌 腸桿菌 腸球菌急性組 30 6.43±0.13*△▲ 7.03±0.15*△▲ 11.94±0.47*△▲ 8.64±0.32*△▲慢性復(fù)發(fā)組 30 7.63±0.17*▲ 7.82±0.19*▲ 10.48±0.32*▲ 8.05±0.24*▲慢性持續(xù)組 30 8.44±0.20*△ 8.37±0.22*△ 8.93±0.25*△ 7.57±0.19*△對照組 30 9.77±0.35 9.91±0.31 7.92±0.14 7.06±0.16 F值 13.714 10.085 9.792 8.814 P值0.000 0.000 0.000 0.000

        2.4 UC患者血清炎癥因子與免疫球蛋白與腸道菌群的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示:UC患者腸桿菌株數(shù)、腸球菌株數(shù)與血清MMP-1、TGF-β、HMGB1、sIL-2R 水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),與血清IFN-β水平呈正相關(guān)(P<0.05);血清IgA、IgM水平及雙歧桿菌株數(shù)、乳桿菌株數(shù)與血清MMP-1、TGF-β、HMGB1、sIL-2R水平呈正相關(guān)(P<0.05),與血清IFN-β水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表5。

        表5 UC患者血清炎癥因子與免疫球蛋白與腸道菌群的相關(guān)性分析

        3 討論

        UC是由腸道細(xì)菌激活所形成的異常免疫反應(yīng),造成細(xì)胞炎性反應(yīng)增強(qiáng),當(dāng)炎性反應(yīng)過度超過機(jī)體組織耐受度,會對靶器官造成損傷,導(dǎo)致功能障礙,進(jìn)而發(fā)生結(jié)腸炎性變化[9]。正常情況下人體腸道內(nèi)存在大量不同腫瘤的細(xì)菌,主要集中在結(jié)腸和小腸末端,主要包括人體共生菌、機(jī)會致病菌、病原菌3種[10]。腸桿菌、腸球菌屬于機(jī)會致病菌,也被稱為非優(yōu)勢菌群,通常情況下人體腸道內(nèi)含量較少,當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時便會大量繁殖[11]。雙歧桿菌、乳桿菌屬于人體共生細(xì)菌,又被稱為腸道優(yōu)勢菌群,具有調(diào)節(jié)免疫功能、分解、代謝等作用,能夠?qū)箼C(jī)會致病菌對人體腸黏膜的侵入[12]。正常情況下人體腸道內(nèi)腸道菌群按照一定的比例共存并形成腸道生態(tài)平衡,當(dāng)腸道菌群失調(diào),會導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)異常免疫反應(yīng),使得機(jī)會致病菌大量繁殖并不斷增強(qiáng)侵襲力,破壞腸道黏膜屏障,引起機(jī)體腸黏膜反應(yīng)[13]。本研究結(jié)果顯示,UC患者雙歧桿菌株數(shù)、乳桿菌株數(shù)明顯低于對照組,腸桿菌株數(shù)、腸球菌株數(shù)明顯高于對照組(P<0.05)。提示,與健康人群相比,UC患者有嚴(yán)重腸道菌群失調(diào),具體表現(xiàn)為機(jī)會致病菌腸桿菌和腸球菌計數(shù)明顯增加,而雙歧桿菌和乳桿菌等益生菌合成減少,是造成腸黏膜損傷的重要原因之一,與國內(nèi)外報道[14-15]基本一致。筆者發(fā)現(xiàn),UC患者中急性組、慢性復(fù)發(fā)組、慢性持續(xù)組雙歧桿菌株數(shù)、乳桿菌株數(shù)均依次降低,腸桿菌株數(shù)、腸球菌株數(shù)均依次升高(P<0.05)。提示急性期UC患者的腸道菌群紊亂更嚴(yán)重,細(xì)菌感染風(fēng)險更高,病情更為嚴(yán)重。

        UC主要病理特征為腸黏膜慢性炎癥損傷,炎癥反應(yīng)參與UC發(fā)生發(fā)展。正常情況下腸道內(nèi)人體共生菌會通過激活胃腸道黏膜固有層巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上Toll受體以激活T淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生抗炎因子以誘導(dǎo)機(jī)體對菌群免疫耐受[16]。sIL-2R是一種重要的免疫抑制劑,可中和活化T細(xì)胞周圍的白細(xì)胞介素-2,減弱機(jī)體的內(nèi)分泌效應(yīng),抑制已活化的T細(xì)胞的克隆化擴(kuò)增,發(fā)揮正反免疫調(diào)節(jié)作用[17]。HMGB1是一種重要的晚期致炎因子,受到TLR2調(diào)節(jié),參與炎癥過程中的神經(jīng)-內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,可激活單核巨噬細(xì)胞并釋放多種促炎因子,發(fā)揮致炎作用[18]。IFN-β為典型的抑炎因子,可抑制單核巨噬細(xì)胞功能以發(fā)揮抗炎作用,其表達(dá)增加則可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)過度加劇[19]。正確情況下人體中MMP-1含量極低,在各種刺激下可表達(dá)。加重黏膜組織損傷程度[20]。TGF-β是一種抑炎因子,可抑制促炎因子TNF-α、IFN-γ產(chǎn)生,在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用[21]。本研究顯示,UC患者血清MMP-1、TGF-β、HMGB1、sIL-2R水平均明顯高于對照組,IFN-β水平明顯低于對照組,且不同發(fā)病狀態(tài)UC患者之間存在明顯差異(P<0.05),與既往的研究[22-23]一致,肯定了上述5種炎癥因子在UC發(fā)生、發(fā)展中的作用,提示炎癥因子水平表達(dá)變化可準(zhǔn)確反映UC患者的發(fā)病狀態(tài)。

        受腸道菌群失調(diào)及腸黏膜炎癥反應(yīng)的影響,UC患者存在明顯腸道免疫功能異常。體液免疫是微創(chuàng)腸道菌群平衡的主要系統(tǒng)[24]。有學(xué)者證實,UC患者存在不同程度的體液免疫功能紊亂,血清免疫球蛋白IgA、IgM表達(dá)發(fā)生明顯變化[25-26]。本研究發(fā)現(xiàn),UC患者血清IgA、IgM水平均明顯低于對照組,UC患者中急性組、慢性復(fù)發(fā)組、慢性持續(xù)組均依次降低升高(P<0.05)。進(jìn)一步證實UC患者存在明顯的體液免疫功能紊亂,以IgA、IgM為主,IgG無明顯變化,且隨著病情加重而明顯降低,這與彭林艷等[27]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示,UC患者腸桿菌株數(shù)、腸球菌株數(shù)與血清MMP-1、TGF-β、HMGB1、sIL-2R水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),與血清IFN-β水平呈正相關(guān)(P<0.05);血清IgA、IgM水平及雙歧桿菌株數(shù)、乳桿菌株數(shù)與血清MMP-1、TGF-β、HMGB1、sIL-2R 水平呈正相關(guān)(P<0.05),與血清IFN-β水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。提示,UC患者的炎癥狀態(tài)與免疫球蛋白及腸道菌群變化密切相關(guān),UC患者的機(jī)體高炎癥狀態(tài)會加重腸道菌群失衡及免疫球蛋白功能異常,形成炎癥因子釋放—腸道菌群失調(diào)—免疫功能異常的惡性循環(huán),進(jìn)而不斷促進(jìn)疾病惡化。

        綜上所述,不同發(fā)病狀態(tài)UC患者的免疫球蛋白及腸道菌群不同,且與機(jī)體炎癥狀態(tài)具有一定相關(guān)性,可作為判斷UC患者病情的重要參考指標(biāo)。

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