鄭惠文 申阿東

非結核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacterium，NTM)是指除結核分枝桿菌復合群(Mycobacteriumtuberculosiscomplex，MTBC)和麻風分枝桿菌以外的所有分枝桿菌的總稱。在兒童中，NTM可引起頸部淋巴結炎、皮膚和軟組織感染、肺部疾病，以及播散性感染[1]。但關于NTM病的發(fā)病率或NTM分離率沒有系統(tǒng)的報告，并且NTM病在兒童中的研究也較少。在結核病高發(fā)地區(qū)，以及對NTM病流行病學和臨床研究較少的地區(qū)，NTM病常被誤診為兒童肺結核，但兩者的治療方法有很大的區(qū)別。因此，本研究就兒童NTM病的流行病學、臨床癥狀、診斷和治療方法進行綜述。

一、兒童NTM病的流行病學特征

關于NTM病在兒童發(fā)病率中的研究較少。澳大利亞的一項研究表明，每年兒童NTM病的發(fā)病率約為0.6/10萬～1.6/10萬[2]。荷蘭一項全國范圍內的研究表明，每年兒童NTM病的發(fā)病率約為0.77/10萬，其中80%的患兒發(fā)生在5歲以內[3]。加拿大的一項研究估算，魁北克市兒童NTM病的發(fā)病率為2.15/10萬[4]。德國的一項前瞻性研究表明，兒童NTM病在30個月的時間內累積發(fā)病率為3.3/10萬[5]。在發(fā)達國家，兒童中最常見的NTM分離株為鳥-胞內分枝桿菌復合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)，其次為瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacteriummalmoense)、嗜血分枝桿菌(Mycobacteriumhaemophilum)和慢生黃分枝桿菌(Mycobacteriumlentiflavum)，但精確的順序隨著研究的時間和地點而變化[3]。在資源匱乏地區(qū)，暫無統(tǒng)計由NTM引起發(fā)病率的數據?，F有的NTM數據通常是在評價兒童肺結核負擔時，從呼吸道標本中獲得的。在烏干達，NTM在兒童結核病患者痰標本和胃液中的分離率分別為3.7%和4.6%[6]。偶發(fā)分枝桿菌(Mycobacteriumfortuitum)、蘇爾加分枝桿菌(Mycobacteriumszulgai)和戈登分枝桿菌(Mycobacteriumgordonae)是最常見的NTM分離株[6]。目前尚未見我國大樣本量的NTM病流行病學調查資料，但我國結核病流行病學調查資料顯示，NTM分離率從1990年的4.9%上升至2000年的11.1%，以及2010年的22.9%[7]，反映出我國NTM病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，但關于我國兒童NTM病發(fā)病率的研究未見報道。

二、兒童NTM病的臨床特點和診斷原則

目前，最常見的兒童NTM病是兒童頸淋巴結炎，其次是皮膚和軟組織感染，比較少見的是NTM病[8]。NTM病的診斷需要結合臨床、影像學和微生物學綜合評價。

1. 兒童NTM頸淋巴結炎：NTM頸淋巴結炎是兒童中最常見的NTM病[9]。與常見的雙側結核性淋巴結炎相比，NTM性淋巴結炎常為單側發(fā)生，全身癥狀、發(fā)熱、體質量下降、不安、夜間盜汗很少見，并且常發(fā)生在兒童早期。3歲以下兒童占50%，5歲以下兒童占80%，平均診斷年齡為2.5歲左右[5]?；颊叱Ｓ袉蝹攘馨徒Y腫大的病史，通常累及頸靜脈、腮腺或耳前、頜下腺和頸后三角淋巴結，采用抗生素治療后，這些淋巴結仍持續(xù)數周至數月。如果不進行治療，這些淋巴結腫大可能會自發(fā)消退，但通常會從無痛、血管增多的腫塊(結節(jié)性淋巴結炎的Ⅰ期)發(fā)展為液化引起的波動更大的腫塊(Ⅱ期)，隨后受影響的淋巴結上常出現皮膚變色、皮膚變薄(Ⅲ期)，導致瘺管形成(Ⅳ期)[10]。病原體通常是慢生分枝桿菌，主要是MAC和嗜血分枝桿菌[10]。

兒童NTM淋巴結炎是一種少見病。通過分子生物學診斷方法檢測淋巴結活檢樣本中NTM的敏感度高達72%，比細菌培養(yǎng)更敏感(41%～80%)[11]。對于難培養(yǎng)的NTM頸淋巴結炎病原如嗜血分枝桿菌，分子診斷尤為重要。比較細針抽吸和活檢標本對診斷結果的影響，發(fā)現無論是采用PCR還是細菌培養(yǎng)，細針抽吸對NTM淋巴結炎的診斷效果更好[12]。一些引起NTM淋巴結炎的病原如嗜血分枝桿菌在30 ℃左右生長最佳。因此，建議在30 ℃和37 ℃的條件下培養(yǎng)從淋巴結中分離的細菌。

2. 兒童NTM皮膚和軟組織感染：在免疫功能正常的兒童中，NTM皮膚和軟組織感染僅次于頸淋巴結炎。NTM引起的大多數皮膚和軟組織感染可表現為非特異性的丘疹、斑塊、結節(jié)、毛囊炎、膿腫、蜂窩織炎、潰瘍、脂膜炎或引流竇道。病變可為單發(fā)或多發(fā)，并可呈孢子狀。皮膚損傷的表現形式與個體的免疫狀態(tài)相關，健康個體感染后一般僅表現為局部的蜂窩織炎或膿腫，而免疫功能缺陷者則可出現播散性感染，且通常沒有外傷[13]。皮膚NTM感染的臨床表現多種多樣，不具特異性。當臨床出現慢性、頑固的化膿性炎癥或炎性結節(jié)，常規(guī)抗感染治療無效時，應考慮NTM感染的可能。

皮膚NTM感染最典型的組織病理學特征是化膿性肉芽腫形成中央中性粒細胞膿腫，經常被周圍淋巴細胞浸潤所包圍[14]。常通過皮膚活檢標本診斷NTM皮膚病。在這些活組織檢查中，細菌培養(yǎng)和PCR的敏感度和特異度尚未得到系統(tǒng)的研究。對于皮膚活檢標本，也建議在30 ℃和37 ℃下培養(yǎng)，特別是在結核病流行區(qū)檢測嗜血分枝桿菌和海分枝桿菌。

3. 兒童NTM病：NTM病的臨床癥狀和影像學特點與肺結核沒有區(qū)別，因此常被誤診為肺結核。由于NTM病在兒童中很少見，現有的關于NTM病臨床癥狀的文獻幾乎全部是成人的，部分患者無明顯癥狀；多數患者起病緩慢，表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、氣促、盜汗、低熱、乏力、消瘦和萎靡不振等癥狀；并發(fā)基礎肺部疾病的患者常表現為原有癥狀加重。根據胸部CT表現，NTM病可以分為以下幾種類型：(1)纖維空洞型；(2)結節(jié)支氣管擴張型；(3)混合型；(4)不典型類型。然而，在沒有肺部疾病傾向的健康兒童中很少發(fā)現NTM病[15]。NTM易感染囊性纖維病(cystic fibrosis，CF)患者，主要是鳥分枝桿菌和膿腫分枝桿菌。事實上，NTM在CF患者中的分離率在3%～13%之間，隨著年齡的增長而上升[16]。

幼兒呼吸道樣本的獲得比成人和大齡兒童更困難，使NTM病的診斷很復雜。由于NTM可以在胃酸環(huán)境下生存，并且可以是正常共生菌群的一部分，因此不推薦使用胃液診斷NTM病。用于分離培養(yǎng)NTM的呼吸道樣本應使用1%N-乙酰-L-半胱氨酸-氫氧化鈉去污，并離心濃縮。對于囊性纖維病患者或銅綠假單胞菌及相關細菌嚴重感染的患者，用5%草酸進行二次處理可以提高分枝桿菌培養(yǎng)的敏感度。

4. 兒童NTM播散性疾病：患有播散性疾病的嬰兒通常伴有發(fā)熱、體質量減輕、腹瀉、骨髓炎或關節(jié)炎、全身淋巴結炎、皮下膿腫或皮炎和肝脾腫大。播散性NTM病也可發(fā)生在獲得性免疫缺陷患兒中(如接受器官或骨髓移植的患兒和實體瘤或白血病患兒)，但這些患兒也可能有局部(皮膚、骨關節(jié)或肺)或導管相關疾病表現。在感染HIV的兒童中，播散性NTM疾病也可作為免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitution inflammatorysyndrome，IRIS)的一種表現。在開始抗病毒治療的最初幾個星期和幾個月，需要考慮NTM相關的IRIS。然而，在結核病流行地區(qū)，IRIS的臨床表現更可能是由MTB或卡介苗(BCG)引起的，而非NTM[10]。

為了診斷播散性NTM病，需要從血液、腦脊液、骨髓、心包和腹膜液中分離培養(yǎng)一種或多種分離株。有研究表明，血液和骨髓培養(yǎng)具有相似的敏感度(60%～80%)[10]。自動培養(yǎng)系統(tǒng)可用于分枝桿菌的血液培養(yǎng)，各系統(tǒng)的敏感度相同，約為80%。在無法使用自動化系統(tǒng)的情況下，最好在液體和固體培養(yǎng)基中同時培養(yǎng)裂解和離心的樣品，單一培養(yǎng)類型會使敏感度降低10%～15%[17]。

三、兒童NTM病的治療

1. 兒童NTM頸淋巴結炎：NTM性淋巴結炎的治療取決于疾病的階段和嚴重程度。這些方法包括對輕度癥狀的保守治療(即觀察等待法)到手術完全切除受影響淋巴結。其中，手術是治療的金標準，治愈率為81%～100%[9, 18-20]。對于廣泛性MAC淋巴結炎或手術治療效果差的患者應考慮以大環(huán)內酯類藥品為基礎的治療方案。常用克拉霉素(15～30 mg·kg-1·d-1，分2次服用)或阿奇霉素(10～12 mg·kg-1·d-1)、利福平(350 mg/m2體表面積；兒童化療藥物按身體表面積計算，體質量<30 kg時，體表面積(m2)=0.035×體質量(kg)+0.1；體質量=30 kg時，身體表面積為1.15 m2；體質量>30 kg時，體質量每增加5 kg，則體表面積增加0.1 m2)和乙胺丁醇(850 mg/m2體表面積)聯合治療的方法[21]?？股氐闹委熤芷谑遣淮_定的，大多數研究報道應至少治療8～12周[22]。Lindeboom等[23]的研究顯示，治療12周后44%的患者腫大的淋巴結消退，未形成瘺管。

2. NTM皮膚和軟組織感染：局部無并發(fā)癥的NTM皮膚病的治療包括一種大環(huán)內酯類藥品(阿奇霉素或克拉霉素)聯合一種氟喹諾酮類藥品、四環(huán)素(多西環(huán)素)或甲氧芐氨嘧啶[21]。如果發(fā)生膿腫，必須進行手術引流。在患有局部皮膚病變的免疫功能健全的兒童中，在癥狀消失后需繼續(xù)使用1～2個月的抗生素，總使用時間至少為3～4個月。對于并發(fā)潰瘍、深層軟組織感染或骨髓炎的廣泛性皮膚病，除了大環(huán)內酯類藥品外，可能需要通過阿米卡星和一種碳青霉烯類藥品(如美羅培南、亞胺培南)進行靜脈治療[21]。

3. NTM病：對于NTM病患兒，必須盡量減少藥物相關的毒性，避免長期接觸廣譜抗生素，防止對多重耐藥菌產生選擇性壓力[22-23]。治療方案取決于NTM的種類及藥物的敏感性，方案常包括多種藥品，療程約為12～18個月。大環(huán)內酯類藥品是治療NTM病的核心藥物。治療膿腫分枝桿菌感染引起的肺病，除大環(huán)內酯類外，還有阿米卡星(靜脈注射，霧化)、頭孢西丁(靜脈注射)和利奈唑胺(靜脈注射，口服)[22-23]。指南建議在最后一次痰培養(yǎng)陰性后，應該繼續(xù)治療12個月。

4. NTM播散性疾?。夯加蠱AC播散性感染的HIV患兒，治療方案中應包括至少一種大環(huán)內酯類藥品和乙胺丁醇。為了減少菌血癥的發(fā)生和增加存活率，通常在治療初期加入利福布汀[24-25]。如果藥物敏感性試驗結果顯示對大環(huán)內酯類藥品耐藥，應該用氨基糖苷類藥品進行替代[26]。臨床結果改善后，應該繼續(xù)使用至少兩種在治療初期有效的藥品進行治療。患有其他類型免疫缺陷和孟德爾遺傳的分枝桿菌病(mendelian susceptibility tomycobacterial disease，MSMD)兒童感染播散性NTM病后，抗生素的治療方案與HIV患兒一致[10]。造血干細胞移植已被用于嚴重的MSMD患兒，并取得了不同程度的成功[10]。

四、結論

與成人最常見的NTM病相反，1～5歲免疫功能正常的兒童幾乎只患有NTM淋巴結病。手術治療中的完全切除是治療的金標準。在切除不完全、波動性病變或不能進行手術治療的情況下，應采用多種藥物進行治療。有局部危險因素的兒童(如囊性纖維化)可能表現為NTM病。多種藥物的長期使用能夠產生不良反應，有時導致治療中斷，更復雜的是產生耐藥菌株，尤其是對大環(huán)內酯類藥品耐藥的菌株。與成年患者一樣，播散性NTM感染通常只發(fā)生在免疫系統(tǒng)嚴重受損的個體中，尤其是CD4+T淋巴細胞計數低于50個/μl的HIV患兒中。推薦的治療方法是根據藥物敏感性試驗，選擇≥2種抗生素。在治療時應考慮藥物間的相互作用，同時為基礎疾病和NTM病提供適當的治療。

由于NTM與臨床的相關性，并且在兒童中的發(fā)病率不斷增加，因此迫切需要治療NTM的指導方針，尤其是存在慢性基礎疾病的情況下。