李艷，蔣昊辰，胡家琳，魏麗，張慧慧，李多杰，張力元

子宮頸癌(cervical cancer，CC)是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于乳腺癌。依據(jù)最新的世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)數(shù)據(jù)，全世界每年新增病例有53萬，女性因CC死亡約25萬，發(fā)展中國家，女性因CC死亡人數(shù)占全世界女性因CC死亡人數(shù)的80%。西方發(fā)達(dá)國家，隨著篩查方法的廣泛普及人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗的普遍性應(yīng)用，其發(fā)病率緩慢下降。在中國，每年新增病例約14萬，死亡病例數(shù)約3.7萬[1]。近年來，CC發(fā)病人群越趨于年輕化，極其困擾著女性身心及生活健康。

CC的臨床治療主要手術(shù)和根治性放化療，然而大多數(shù)患者在就診時(shí)已確診晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，尤其是晚期發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，目前主要以全身治療為主的綜合治療。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)作為一種新興的治療手段，主要用于IB3或IIA2期的術(shù)前化療，也可于放療前化療及局部晚期化療，一般2～3個(gè)療程。NACT可縮小瘤體，避免殘留的癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，減弱腫瘤活性，進(jìn)而提高手術(shù)切除率和局部控制率，但仍有患者對(duì)NACT不敏感，且預(yù)后較差[2]。近年來研究[3-4]表明，腫瘤標(biāo)志物在機(jī)體細(xì)胞發(fā)生癌變、生長、浸潤、發(fā)展轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用明顯，有望用于評(píng)估化療的敏感性，促進(jìn)新輔助化療的最大作用。鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和糖類抗原-125(CA125)在CC診療過程中有一定臨床價(jià)值。對(duì)于檢測單一腫瘤標(biāo)志物，檢測率不高，且靈敏性低，而聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物則可增加檢測率，提高診療有效率。本研究基于聯(lián)合三種腫瘤標(biāo)志物，探討晚期CC新輔助化療前后患者血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平變化特點(diǎn)及其與化療敏感性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2018年7月—2020年7月收治的晚期CC患者共153例。依據(jù)RECIST1.1版腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]將患者分為化療敏感組(n=103例)和化療不敏感組(n=50例)?；熋舾薪M：年齡34～65(41.2±0.15)歲；腫瘤直徑40～80(47.13±6.1)mm；FIGO分期：IIB期 19例，IIIC1期31 例，IIIC2期26例，IV期27例?；煵幻舾薪M：年齡25～63(39.1±0.21)歲；腫瘤直徑30～70(41.20±5.3)mm；FIGO分期：ⅡB期 13例，ⅢC1期12 例，IIIC2期14例，IV期11例。采用國際上統(tǒng)一使用的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2018年分期、TNM分期作為參考標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)活檢病理證實(shí)為宮頸鱗癌；(2)FIGO分期2018年：ⅡB期及以上(IIIC1期，IIIC2期，IV期)，腫瘤直徑≧4 cm；(3)預(yù)計(jì)生存期至少6個(gè)月，未合并其他原發(fā)腫瘤；(4)嚴(yán)格化療前未接受過手術(shù)、放療、化療治療、生物靶向治療等相關(guān)治療；(5)患者及家屬均應(yīng)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)化療過程中斷；(2)采取其他化療案及化療計(jì)量；(3)合并其他腫瘤及妊娠患者；(4)合并嚴(yán)重并發(fā)癥(心、腦、肝、腎等重要臟器功能障礙，血液系統(tǒng)疾病)等化療禁忌。本臨床研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 新輔助化療方案 所有入組患者均予以紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TP)方案化療，在化療前12 h，予以地塞米松片0.75毫克/片×13片，2次/天，口服；TP方案靜脈化療前30 min，予以異丙嗪25 mg，肌注1次；于3 h內(nèi)完成紫杉醇注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mL，60 mg)135～200 mg/m2靜脈滴注，注射用卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，規(guī)格：10 mL，50 mg)0.3～0.4 g/m2靜脈滴注，1次給藥。所有患者均治療3個(gè)周期，每個(gè)周期間隔時(shí)間21 d。化療時(shí)輔以護(hù)胃、止吐、水化等對(duì)癥支持處理，化療期間予以心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)測血壓、心率等生命體征，及時(shí)觀察有無化療不良反應(yīng)，治療結(jié)束后隨訪患者至少3個(gè)月。

1.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) NACT前后：均行常規(guī)影像學(xué)檢查(CT/MR/PET-CT等)評(píng)估病情，依據(jù)影像資料及活檢病理及婦檢等情況，觀察及評(píng)估腫瘤病灶大小及變化值。測量所有靶病灶最長徑，計(jì)算所有長徑之和，依據(jù)化療前后病灶變化值百分比進(jìn)行化療療效評(píng)估。依據(jù)RECIST1.1版腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)估療效分為4類：完全緩解(CR)為所有靶病灶消失(腫瘤標(biāo)志物正常)，全部病理淋巴結(jié)短直徑≤10 mm；部分緩解(PR)為靶病灶長徑總和比基線水平縮小≥30%；疾病進(jìn)展(PD)為病灶長徑總和增加≥20%且靶病灶直徑和絕對(duì)值增加≥5 mm或出現(xiàn)一個(gè)以上新病灶；疾病穩(wěn)定(SD)為靶病灶較少的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平(長徑之和減少<30%或增大<20%)?；熋舾薪M:CR和PR例數(shù)總和；化療不敏感組:PD和SD例數(shù)總和。

1.4 檢測方法 采取患者化療前、化療1、2、3周期后晨起的空腹靜脈血5 mL(采集前禁食水8 h)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清VEGF水平(威海威高生物科技有限公司)，正常值范圍為0～169pg/mL；采用酶免疫發(fā)光法(美國雅培公司)檢測血清SCC-Ag、CA125水平，正常參考范圍分別為SCC-Ag≤1.5 ng/mL，CA125<35 U/mL，檢測值高于正常范圍則即為陽性。

1.5 觀察指標(biāo) 新輔助TP方案治療前后：(1)觀察化療前、化療1、2、3周期后血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平變化；(2)觀察化療敏感組和化療不敏感組2組的血清指標(biāo)，對(duì)比2組化療前后血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平變化；(3)依據(jù)患者化療后血清SCC-Ag、VEGF、CA125下降百分比分為3組：<40%組、40%～60%組、>60%組，對(duì)比其腫瘤直徑變化值與化療反應(yīng)率。血清指標(biāo)下降百分比=(化療前值-化療后值)/化療前值×100%；化療反應(yīng)率=(PR+CR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(4)探討血清SCC-Ag、VEGF、CA125下降百分比與化療敏感性的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療后總有效率 NACT后，完全緩解26例，部分緩解77例，化療總有效率為67.32%(103/153) 。

2.2 NACT前后血清SCC-Ag、VEGF及CA125水平比較 1、2、3周期化療后，患者血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平均下降(P<0.05)。見表1。

表1 NACT前后各血清指標(biāo)水平比較

2.3 化療敏感組與化療不敏感組NACT前后各血清指標(biāo)比較 化療敏感組化療前血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平高于不敏感組(P<0.05)，化療后低于不敏感組(P<0.05)。見表2。

表2 化療敏感組與化療不敏感組化療前后各血清指標(biāo)比較

2.4 各血清指標(biāo)下降百分比與NACT后腫瘤直徑的關(guān)系 依據(jù)化療后的血清SCC-Ag、VEGF、CA125下降百分比分為3組：<40%組、40%～60%組、>60%組，各血清指標(biāo)變化所對(duì)應(yīng)的腫瘤直徑變化值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各血清指標(biāo)下降百分比與腫瘤直徑變化值的關(guān)系

2.5 各血清指標(biāo)下降百分比與化學(xué)反應(yīng)率的關(guān)系 各血清指標(biāo)下降百分比所對(duì)應(yīng)的化療反應(yīng)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 各血清指標(biāo)下降百分比與化學(xué)反應(yīng)率的關(guān)系

2.6 各血清指標(biāo)下降百分比與化療敏感性的關(guān)系 Spearman相關(guān)性分析法顯示，NACT后血清SCC-Ag、VEGF、CA125下降百分比與化療敏感性呈正相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 各血清指標(biāo)下降百分比與化療敏感性的關(guān)系

3 討論

子宮頸癌(CC)是女性第四位常見惡性腫瘤，是女性患者死亡的重要原因。CC致病因素主要與人乳頭狀瘤病毒(HPV)有關(guān)[7]，嚴(yán)重威脅著女性身心健康。CC治療方法包括手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、生物免疫治療等，早期CC可行根治性手術(shù)及根治性放療，晚期CC治療手段較為棘手。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)日新月異，新型化療藥物的不斷研發(fā)上市，化療藥物的更新治療已成為CC重要的臨床治療手段。依據(jù)宮頸癌最新診療指南[1]，化學(xué)治療主要適用于同步放化療、NACT和姑息化療。而NACT的興起，能有效縮小局部腫瘤體積，提高手術(shù)切除率，減少病理危險(xiǎn)因素，改善全身癥狀及生活質(zhì)量，然而，長期的臨床實(shí)踐證明并非所有患者對(duì)化療藥物均產(chǎn)生敏感，反而預(yù)后較差。因此如何評(píng)估化療敏感性、避免濫用化療藥物已成為目前婦科腫瘤學(xué)領(lǐng)域急需解決的重要問題。隨著免疫分子生物學(xué)的發(fā)展，多種腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，目前，SCC-Ag、VEGF、CA125、CEA等腫瘤標(biāo)志物，在診斷CC方面具有一定的臨床價(jià)值[8-9]。單獨(dú)的檢測手段對(duì)疾病診療的靈敏度較低，而聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物則可提高靈敏度及特異度。目前，有關(guān)晚期CC聯(lián)合檢測血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平變化與化療敏感性的相關(guān)分析研究較少。本文將基于三者腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合，探討晚期CC NACT前后患者血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平變化，及其與TP方案化療的敏感性。

本研究結(jié)果顯示，與化療前相比，1、2、3周期化療后，患者血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平均下降。化療敏感組化療前血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平高于不敏感組，化療后低于不敏感組。說明化療后血清SCC-Ag、VEGF、CA125低水平則預(yù)示化療反應(yīng)較好，而化療后血清SCC-Ag、VEGF、CA125高水平說明化療反應(yīng)較差。董格等[10]局部晚期CC化療前后 VEGF、SCC-Ag水平變化與其化療敏感性呈正相關(guān)，VEGF、SCC-Ag水平下降幅度越大其化療敏感性越高，腫瘤直徑變化值越大、化療反應(yīng)率越高。本研究進(jìn)一步運(yùn)用Spearman相關(guān)性分析法得出結(jié)論，晚期CC NACT后的血清SCC-Ag、VEGF、CA125下降百分比與化療敏感性呈正相關(guān)，r值分別為，0.528、0.462、0.448。本文也證實(shí)了血清指標(biāo)SCC-Ag、VEGF、CA125水平變化與化療敏感性的關(guān)系，隨血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平下降，患者化療敏感性增加，其化療反應(yīng)率越高。程金龍等[11]也得出腫瘤指標(biāo)變化與化療敏感性相關(guān)性。本資料聯(lián)合監(jiān)測SCC-Ag、VEGF、CA125水平變化對(duì)化療敏感性的分析對(duì)后續(xù)治療方案的選擇有較好指導(dǎo)作用。

多數(shù)研究[12-13]證明SCC-Ag水平變化對(duì)評(píng)估病情、療效分析、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，及患者生存與預(yù)后都有重要監(jiān)測價(jià)值。Guo等[14]研究得出SCC-Ag可以預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)，特異性高于70%，應(yīng)考慮對(duì)CC提供治療依據(jù)。Choi等[15]在CC患者治療前SCC-Ag 水平高的患者中，接受NACT的患者比未接受輔助化療的患者預(yù)后更好，尤其是輔助放化療組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于單純放療組，輔助化療與高SCC-Ag 水平患者的無病生存期和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存顯著相關(guān)。研究[16]表明CC治療后和復(fù)發(fā)時(shí)，SCC-Ag 水平當(dāng)其治療前值高(≥ 4 ng/mL)時(shí)可用于預(yù)測復(fù)發(fā)和生存。VEGF是一種廣普的腫瘤標(biāo)志物，為重要的血管內(nèi)皮生長因子。VEGF存在特異性加快內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖以及增強(qiáng)血管通透性活性的作用，在腫瘤的發(fā)展、侵襲生長、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用[3-4,17]。Lv等[18]發(fā)現(xiàn)VEGF在HPV感染的CC患者腫瘤組織中高表達(dá)，高水平VEGF預(yù)示患者預(yù)后不良，該研究為CC患者HPV感染的臨床治療提供理論支持。VEGF可能在CC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，VEGF基因多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)腫瘤血管生成影響早期CC的腫瘤易感性和生存期[19]。CA125于1981年從上皮性卵巢癌抗原檢測出的一種糖蛋白。CA125是盆腔腫瘤、消化道腫瘤等多種相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，其診斷的敏感性較高，但特異性較差，90%的患者血清CA125與病情進(jìn)展有關(guān)，因而多用于病情檢測與療效評(píng)估。

綜上所述，監(jiān)測血清SCC-Ag、VEGF、CA125水平變化可作為評(píng)估新輔助化療療效，為晚期CC新輔助化療制定后續(xù)治療方案提供相關(guān)依據(jù)。然而，本文研究入組樣本較少，理論依據(jù)尚淺，期待后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果。