阮祥燕，王月姣

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020

中國女性的平均壽命約為76.2歲，自然絕經(jīng)年齡約為49歲[1]，因此大多數(shù)女性一生中有1/3的時光在絕經(jīng)后度過。絕經(jīng)是一種自然生理過程，但會導(dǎo)致許多病理性結(jié)果，影響女性中晚年的生活質(zhì)量。絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Adminis-tration，F(xiàn)DA)認(rèn)證為治療絕經(jīng)期血管舒縮癥狀等絕經(jīng)相關(guān)癥狀，以及性功能障礙最為有效的方法[2]。MHT還可預(yù)防骨質(zhì)疏松[3]。預(yù)防和緩解絕經(jīng)相關(guān)慢性疾病的發(fā)生，提高絕經(jīng)女性的生活質(zhì)量。MHT方案包括雌孕激素聯(lián)合治療和單獨雌激素治療，單獨雌激素治療適用于子宮切除的女性，雌孕激素聯(lián)合治療主要用于未切除子宮者，以預(yù)防長期單用雌激素導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生和癌變，但MHT與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險一直是MHT治療中最重要的安全問題，亦是本領(lǐng)域最具爭議的熱點問題。本文結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對二者之間的關(guān)系加以論證。

1 絕經(jīng)激素治療與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險

2019年，一篇發(fā)表于Lancet的薈萃報告對58項相關(guān)研究中的108 647例乳腺癌患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果提出“除陰道應(yīng)用雌激素外，任何方式、任何劑量MHT均會增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險”[4]。該文一經(jīng)發(fā)出，國際絕經(jīng)學(xué)會等學(xué)術(shù)組織立即進(jìn)行了理性分析與評價，指出文中結(jié)果大多來源于對老舊數(shù)據(jù)的再分析，如近50%的數(shù)據(jù)來自“百萬婦女研究”，而該研究設(shè)計存在較大偏倚，且研究用的藥物較老[口服雌激素聯(lián)合醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone, MPA)/炔諾酮(合成孕激素)]，并未采用最新推薦的MHT方案。此外，該薈萃報告中最新指南建議采用的藥物亦極少，如108 647例乳腺癌女性患者中僅50例用過黃體酮，253例用過地屈孕酮，因此得出任何種類的激素均可引起乳腺癌發(fā)病風(fēng)險增高的結(jié)論并不正確。該薈萃報告雖未在國內(nèi)外婦產(chǎn)科或絕經(jīng)領(lǐng)域產(chǎn)生巨大波瀾，但可能會對患者及某些醫(yī)生特別是乳腺?？漆t(yī)生產(chǎn)生誤導(dǎo)，甚至造成不必要的恐慌。

婦女健康倡議(Women’s Health Initiative, WHI)[5]研究是目前國際唯一一項大型隨機(jī)、雙盲安慰劑對照研究。該研究在美國40多個中心對27 347名絕經(jīng)后女性進(jìn)行分析，此研究分為兩個分支：一組保留子宮的女性口服結(jié)合雌激素(conjugated equine estrogen, CEE)連續(xù)聯(lián)合MPA(n=16 608)；另一組子宮切除的女性單用CEE治療(n=10 739)。結(jié)果表明，治療5年后，連續(xù)聯(lián)合組的乳腺癌相對風(fēng)險增加(HR=1.26, 95% CI：1.00～1.59)；治療7年后，單用CEE組的絕經(jīng)女性乳腺癌風(fēng)險明顯降低；隨訪20年后，乳腺癌風(fēng)險依然明顯降低。但也有報道單用雌激素治療引起乳腺癌風(fēng)險增加[6]，可能與研究人群相關(guān)。

WHI研究發(fā)表后，引發(fā)各界關(guān)注，但該研究有其局限性，最為重要的是僅研究了CEE和MPA，并未研究其他種類的雌激素和孕激素。WHI結(jié)果報道后，引起了隨后至少10年全球?qū)に刂委煹目只拧４撕髮＜覍HI的研究結(jié)果進(jìn)行了深入分析與討論，認(rèn)為MHT與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險主要與孕激素相關(guān)。

2 雌激素與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險

雌激素是否可導(dǎo)致乳腺癌，至今仍飽存爭議。2020年，JAMA發(fā)表一篇文章[7]，對WHI研究人群隨訪了20年，研究結(jié)果表明，單用CEE組(n=10 739)隨訪9年、10.7年、13年、20年發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險比(hazard ratio，HR)分別為0.82(95% CI：0.65～1.04)、0.75(95% CI：0.51～1.09)、0.79(95% CI：0.67～0.97)和0.78(95% CI：0.65～0.93)[13]。這一結(jié)果表明，僅應(yīng)用CEE未增加乳腺癌的風(fēng)險，甚至在研究結(jié)束后仍然堅持服藥的女性中HR顯著下降。關(guān)于雌激素致癌，目前最廣為接受的觀點如下：(1)細(xì)胞增殖導(dǎo)致基因突變增強，DNA修復(fù)時間不足。足夠數(shù)量的“驅(qū)動”基因突變的積累導(dǎo)致新發(fā)腫瘤的產(chǎn)生，雌激素通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)直接刺激增殖基因和生長因子的產(chǎn)生，從而協(xié)同提高細(xì)胞生長速率[8]。(2)雌激素也可能通過誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄啟動有絲分裂形成，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。特殊條件下，如環(huán)境污染、自身免疫代謝缺陷、氧化應(yīng)激、某些雌激素代謝產(chǎn)物(如兒茶酚代謝產(chǎn)物為醌類或半醌類物質(zhì))，均可導(dǎo)致基因突變，產(chǎn)生癌細(xì)胞并逐漸發(fā)展為臨床癌[9]。(3)雌激素受體(estrogen receptor, ER)的依賴和獨立效應(yīng)亦可能起到一定作用，ER通過影響細(xì)胞核內(nèi)外活動而產(chǎn)生致癌作用，越來越多的證據(jù)表明ER獨立作用于雌激素的致癌過程[10]。筆者的前期研究結(jié)果[11]表明，在T47D細(xì)胞系中雌激素有劑量依賴性，高濃度(0.1 nM)可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系的明顯增殖，而低濃度(0.001 nM)則無此作用，因此建議采用低劑量的經(jīng)皮或口服雌激素。由此可見，單用雌激素可能并不增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，但對于已有乳腺癌的患者，應(yīng)用雌激素會促進(jìn)乳腺癌的快速增殖。

3 孕激素與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險

既往觀點認(rèn)為雌激素可刺激乳腺癌的發(fā)展，并導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病風(fēng)險增加。但WHI研究結(jié)果[5]表明，在絕經(jīng)激素治療中，單用雌激素并不增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，其發(fā)病風(fēng)險增加主要與孕激素相關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。因此，國際絕經(jīng)學(xué)會號召進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。

法國一項納入54 548名絕經(jīng)后女性的E3N-EPIC隊列研究表明，應(yīng)用天然孕激素(RR=1.16，95% CI：0.94～1.43)和地屈孕酮(RR=1.69，95% CI：1.50～1.91)比人工合成的孕激素如安宮黃體酮、炔諾酮(RR=3.35，95% CI：1.07～10.4)的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險更低[12]。由此可見，人工合成的孕激素與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險似乎更密切。該團(tuán)隊研究[13]發(fā)現(xiàn)，采用不同種類和濃度的孕激素處理乳腺癌細(xì)胞，人工合成的孕激素如MPA和炔諾酮，可顯著促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，炔諾酮即使在低濃度刺激下也會促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，且促增殖作用最強；而醋酸氯地孕酮、諾美孕酮和天然孕酮即使在高濃度刺激下也未見促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。2015年，由英國劍橋大學(xué)聯(lián)合多國癌癥研究中心對裸鼠乳腺癌荷瘤模型進(jìn)行的激素刺激實驗結(jié)果表明，天然孕激素可抑制雌激素誘導(dǎo)的乳腺癌異種移植瘤的增長，由此提出孕激素受體(progesterone receptor，PR)能夠發(fā)揮分子變阻器作用，控制ER-α染色質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活性[14]。但人工合成的孕激素促進(jìn)乳腺癌增殖的原因至今尚不明確，可能存在除PR之外的其他途徑在發(fā)揮作用。

近10年，國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，孕激素并非僅通過經(jīng)典的細(xì)胞核途徑的PR發(fā)揮作用，孕激素導(dǎo)致乳腺癌增殖可能與細(xì)胞膜上特殊的孕激素結(jié)合位點——孕激素受體膜組分1(progesterone receptor membrane components, PGRMC1)有關(guān)。紀(jì)樹峰等[15]根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果初步發(fā)現(xiàn)，PGRMC1在正常乳腺腺體中不表達(dá)，但在乳腺癌組織中的表達(dá)強度從弱至強不等。筆者所在團(tuán)隊進(jìn)行了系統(tǒng)的體內(nèi)外研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在雌激素誘導(dǎo)下，添加黃體酮和地屈孕酮不額外誘導(dǎo)裸鼠移植乳腺癌的快速增殖；臨床試驗則表明，某些合成的孕激素可刺激PGRMC1過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系快速增殖[16-18]。這進(jìn)一步證明在MHT應(yīng)用過程中，合理選擇孕激素的重要性，對于PGRMC1 乳腺組織表達(dá)陽性或血液水平較高的女性，這一點尤為重要。臨床研究[16-18]發(fā)現(xiàn)，正常人乳腺組織及血液中亦存在PGRMC1，但水平明顯低于乳腺癌患者，乳腺癌患者術(shù)后病理組織中PGMRC1的表達(dá)與常見預(yù)后因子如腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，且PGRMC1表達(dá)越高，患者疾病復(fù)發(fā)率越高，遠(yuǎn)期生存情況越差。單因素分析結(jié)果顯示，PGRMC1陽性表達(dá)越強，乳腺癌復(fù)發(fā)的可能性越大；PGRMC1表達(dá)與患者遠(yuǎn)期生存呈負(fù)相關(guān)，即PGRMC1陽性表達(dá)越強，患者遠(yuǎn)期生存越差。隨后研究者對血液中PGRMC1進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血液中PGRMC1水平明顯高于正常對照組，且血液中PGRMC1水平與乳腺癌組織中的表達(dá)呈正相關(guān)。PGRMC1是否可作為乳腺癌風(fēng)險的標(biāo)志物及預(yù)后評價指標(biāo)，期待進(jìn)一步深入研究。

4 小結(jié)

絕經(jīng)是女性一生所必經(jīng)的階段，此階段女性會出現(xiàn)多種絕經(jīng)相關(guān)癥狀，導(dǎo)致一系列的身心健康問題。而MHT是緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀最為有效的方法，絕經(jīng)早期應(yīng)用MHT還可預(yù)防絕經(jīng)相關(guān)老年慢性疾病的發(fā)生[19]。乳腺癌相關(guān)危險因素較多，如年齡、飲食、生活方式、家族史、遺傳史等[20]。其中年齡是已知的重要危險因素之一，乳腺癌好發(fā)年齡為40～50歲，正處于女性圍絕經(jīng)期，相關(guān)研究亦表明絕經(jīng)后女性乳腺癌的患病風(fēng)險增加約50%[21]。由此可見，圍絕經(jīng)期女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險增加，并非全部由MHT導(dǎo)致。MHT與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系尚無定論，目前相關(guān)研究表明天然黃體酮、近似天然的地屈孕酮及替勃龍基本不會增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險；其他某些合成的孕激素如炔諾酮會導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險增加。絕經(jīng)女性在應(yīng)用MHT時，需在醫(yī)生指導(dǎo)下，權(quán)衡利弊，并遵循指南中的適應(yīng)證和禁忌證，科學(xué)應(yīng)用MHT。

作者貢獻(xiàn)：阮祥燕負(fù)責(zé)設(shè)計文章框架、修訂和終審論文；王月姣負(fù)責(zé)整理文獻(xiàn)、撰寫初稿、修訂論文。

利益沖突：無