苑莉莉 何崢

高血壓是導致心血管疾病死亡的主要原因，盡管現(xiàn)有多種藥物及方法治療高血壓，但只有一半病人的血壓獲得了充分的控制［1］。高血壓是遺傳及環(huán)境因素共同作用所致，既往對高血壓發(fā)病機制的研究多集中在神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、血管活性物質的增多等方面。近來許多研究表明，免疫細胞浸潤到血管壁、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及其導致的氧化應激對腎素?血管緊張素系統(tǒng)（rennin angiotensin system，RAS）和交感神經(jīng)張力的影響在高血壓的發(fā)展中起著關鍵作用。單核巨噬系統(tǒng)（mono?nuclear phagocyte system，MPS）是重要的免疫組分，在特異性免疫應答的誘導與調節(jié)中起關鍵作用。近來發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在血壓的調節(jié)中也發(fā)揮著重要作用［2］。此外，消融微小膠質細胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管周圍巨噬細胞可以減少RAS誘導的炎癥，并防止交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和高血壓。因此，了解免疫細胞的功能及其參與血壓調節(jié)的機制可能是新型高血壓治療方法的未來。

1 巨噬細胞的產(chǎn)生、釋放和信號傳導

巨噬細胞是一種位于組織內(nèi)的白細胞，源自單核細胞。巨噬細胞和單核細胞皆為吞噬細胞，參與人體特異性及非特異性免疫應答。巨噬細胞為非特異性免疫細胞，其可參與癌細胞、抗原及其他異己細胞的清除，清除方式可為直接吞噬分解，或將其他細胞吞噬后以復合體的形式提呈給T淋巴細胞，被激活的淋巴因子及溶酶體等可使細胞死亡，活化的B淋巴細胞則提呈抗原，產(chǎn)生抗體，使毒素滅活。巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）在免疫過程中發(fā)揮著重要的調節(jié)作用，MIF可減少巨噬細胞的移動，增加其在炎癥局部的浸潤、聚集，使其更好地發(fā)揮抗炎作用。MIF作為免疫調節(jié)因子，具有高度多態(tài)性，其編碼的主要組織相容性復合體（MHC）Ⅰ及Ⅱ類分子在抗腫瘤細胞毒作用中起著限制性識別和介導殺傷的重要作用。MIF同時也具有高度保守性，在細胞黏附分子的介導下，MIF被激活后成為具有免疫活性的巨噬細胞，其在識別靶細胞后起到細胞殺傷的作用。巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子有IL?1、IL?6、TNF?α和IL?18等，其中最主要的是IL?1。IL?1以自分泌的方式作用于巨噬細胞，誘導上調MHC?Ⅱ、各種黏附分子以及IFN?γ受體的表達水平。

巨噬細胞的表型決定了其功能，例如促炎（類M1）巨噬細胞被認為是導致高血壓的罪魁禍首；而抗炎（類M2）巨噬細胞則能夠降低血壓。其中自發(fā)性高血壓大鼠較正常的大鼠M1／M2的值更高。研究表明，典型的“M1”或pro炎性巨噬細胞的細胞因子如TNF?α和IL?1b與高血壓的發(fā)展有關［3］，這些研究表明，不同表型的巨噬細胞功能不同。巨噬細胞自身也可能受到高血壓的影響，導致其功能降低，使血壓進一步升高。

2 小膠質細胞介導的交感神經(jīng)炎性反應與高血壓

巨噬細胞系統(tǒng)中的小膠質細胞可通過調節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)、水鈉代謝以及血管局部的炎性反應等影響血壓。小膠質細胞由卵黃囊中原始巨噬細胞分化產(chǎn)生，其可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調節(jié)交感神經(jīng)炎性介質，從而影響血壓的調控。小膠質細胞本身由生長因子集落刺激因子1及其受體調控，血漿成分進入組織會引起Fc受體誘導的小膠質細胞激活，從而引起局部炎癥反應。在維持生理平衡中，小膠質細胞是應對組織損傷的關鍵因素，特別是在清除壞死組織及損傷部分時。創(chuàng)傷等可使血腦屏障通透性增加，隨著腦內(nèi)血漿成分發(fā)生改變，F(xiàn)c受體與免疫細胞結合增加，這可導致小膠質細胞持續(xù)的激活［4］，并有可能導致腦實質的損傷，特別是腦白質損傷。研究表明，小膠質細胞在血腦屏障中獲得促炎表型在腦髓磷脂沒有改變的情況下可被腦脊液中抑制劑所抑制。高血壓與小膠質細胞的激活有關［5］。有研究表明，高血壓動物下丘腦旁心室核（paraventricular nucleus，PVN）的血腦屏障通透性增加，血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）能夠通過激活小膠質細胞使血壓升高［6］。

M0型小膠質細胞受不同物質激活后可定向分化為M1／M2型小膠質細胞。M1型小膠質細胞發(fā)揮促炎及神經(jīng)毒性等作用，M2型小膠質細胞可分泌IL?10，具有抑制凋亡、促進組織修復等神經(jīng)保護作用。通過AngⅡ建立高血壓動物模型，向實驗小鼠腦室內(nèi)注射米諾環(huán)素或使IL?10過表達，其小膠質細胞的激活明顯減少，AngⅡ表達受到抑制，實驗小鼠的血壓降低［7］?？梢?，小膠質細胞是巨噬細胞系統(tǒng)中的重要組成成分之一，其可通過調節(jié)交感神經(jīng)及介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應來影響血壓的調控。

3 巨噬細胞介導的血管炎性反應與高血壓

研究表明，在多種高血壓動物模型中均觀察到動脈血管壁以及相關靶器官中有巨噬細胞的浸潤，這表明巨噬細胞不但介導血管局部的炎性反應，還可提呈抗原，激活獲得性免疫，增加全身的炎性反應，使血壓升高的同時加重相關靶器官的損害。

3.1 血管壁巨噬細胞浸潤促進高血壓發(fā)生 在鹽敏感性高血壓、AngⅡ誘導的高血壓和高醛固酮、乙酸脫氧皮質酮?鹽誘導的高血壓動物模型中，研究人員均觀察到實驗動物的主動脈、腎動脈等動脈血管壁有大量的巨噬細胞浸潤，而且發(fā)現(xiàn)當血壓降低時，血管壁周圍浸潤的巨噬細胞數(shù)量顯著減少［8］，提示血壓升高可能與巨噬細胞浸潤有關。高血壓大鼠腎臟及心臟活檢時均發(fā)現(xiàn)大動脈和小動脈壁有巨噬細胞浸潤，導致其內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，外周血管阻力增加，表明被激活的先天性免疫細胞可引起高血壓。在嚙齒動物模型中，服用AngⅡ后高鹽飲食會導致血壓升高、皮質血管收縮和巨噬細胞在腎臟積累，這可使噬菌細胞和淋巴細胞的數(shù)量增加。肌考酚酸酯可阻斷血管和腎的巨噬細胞和淋巴細胞浸潤，選擇性缺失白細胞C?C趨化因子受體2（chemokine receptor type 2，CCR2）可以抑制血管巨噬細胞重組，從而預防AngⅡ誘導的高血壓。

3.2 巨噬細胞的表型與高血壓 AngⅡ或鹽皮質激素刺激還原型輔酶Ⅱ氧化酶可增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）和細胞因子的生成，而且通過激活NF?κB和含NLR家族PYRIN域蛋白3（recombinant NLR Family，Pyrin Domain Containing Protein 3，NLRP3）炎癥小體，可誘導促炎免疫細胞反應。腎小管間質性腎炎可使腎內(nèi)AngⅡ誘導產(chǎn)生的ROS增多，這可使一氧化氮清除增多并導致腎血管收縮增加，鈉重吸收增加及血壓升高。此外，腎小管間質性腎炎和ROS的作用也得到了多項研究的支持，氧爆發(fā)可導致血管功能障礙和血壓升高，這些研究表明各種免疫抑制劑和抗氧化劑對高血壓有改善作用［9?10］。同樣地，通過限制喂食高脂肪飲食，ApoE－／－小鼠的骨髓單核細胞產(chǎn)生的超氧化物減少，血管壁炎性反應減輕，血壓升高幅度減小。RAS阻斷劑可以降低血壓，阻礙腎纖維化的進展，并改善心臟重構。而巨噬細胞表達了RAS中幾乎所有的組成部分，且血管緊張素1型受體（an?giotensin 1 receptor，AT1R）、AT2R和血管緊張素轉換酶活性在巨噬細胞中呈高表達。AngⅡ可上調巨噬細胞Toll樣受體?4的表達，誘導巨噬細胞激活NF?κB并促進促炎M1巨噬細胞分化。但輸注AngⅡ可通過AT1R刺激骨髓生成，并促進單核細胞的積累，增強脾臟中CCR2的表達。這些研究表明，與全身性AT1R激活的抗高血壓作用相比，免疫細胞AT1R激活似乎可以減輕腎損傷。

3.3 巨噬細胞激活獲得性免疫介導的血管炎性反應 巨噬細胞可通過抗原遞呈作用激活獲得性免疫，促進血管炎性反應，升高血壓。這些專有抗原遞呈細胞有效地充當了先天性和獲得性免疫系統(tǒng)之間的橋梁，并激活T淋巴細胞，調節(jié)炎癥免疫應答。T淋巴細胞通過細胞因子參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，包括細胞因子的產(chǎn)生、激活、滲透到腎血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［11］。此外，腎梗死大鼠移除淋巴結細胞或乙酸脫氧皮質酮鹽處理的大鼠移除脾淋巴結細胞均需更多的血液儲備來維持正常血壓，這表明高血壓的發(fā)展需要一個完整的T淋巴細胞免疫系統(tǒng)。

4 巨噬細胞參與調節(jié)水鹽代謝

水鈉潴留是引起血壓升高的主要原因之一。有研究表明，巨噬細胞參與調節(jié)腎臟的水鈉代謝并在該過程中發(fā)揮重要作用。環(huán)氧化酶（cyclooxygenase?2，COX?2）是催化花生四烯酸生成前列腺素的關鍵酶，炎性損傷可激活巨噬細胞等，進而誘導COX?2，觸發(fā)后續(xù)的炎性反應。既往認為，應用COX?2抑制劑來阻斷腎臟內(nèi)源性COX?2的活性可使水鈉潴留，使鹽敏感型病人的血壓升高。但近來研究表明，在腎臟水鈉調節(jié)中，巨噬細胞發(fā)揮了重要作用。研究者發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠血壓升高，循環(huán)中巨噬細胞增多，但給予COX?2抑制劑后血壓并沒有進一步升高。COX?2基因缺陷小鼠接受野生型小鼠骨髓移植并給予高鹽飲食后，血壓并沒有明顯升高，這表明骨髓來源的巨噬細胞在鹽敏感性高血壓的發(fā)生中起主要作用［12］。巨噬細胞表面可表達前列腺素及前列腺素受體（prostaglandin receptor，EP），二者在前列腺素通路的下游。對野生型小鼠進行前列腺素基因缺失的骨髓移植或Cd11b?Cre小鼠巨噬細胞定向敲除EP4后，可出現(xiàn)鹽敏感性高血壓，這進一步表明巨噬細胞對腎臟水鈉代謝存在調節(jié)作用，其機制可能為巨噬細胞通過前列腺素通路調控腎小管離子通道的表達，使鈉重吸收增加，引起水鈉潴留，導致鹽敏感性高血壓的發(fā)生［13］。

綜上，巨噬細胞不但可以作為免疫細胞參與非特異性免疫應答，同時還可通過多種機制調節(jié)血壓。巨噬細胞中的小膠質細胞可通過調節(jié)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)、水鈉代謝以及血管局部的炎性反應等影響血壓。巨噬細胞浸潤血管壁導致局部炎性反應，促進了血壓升高，不同表型巨噬細胞可分泌多種促炎或抗炎物質來參與血壓調節(jié)。巨噬細胞遞呈抗原，激活T淋巴細胞，其通過細胞因子調控血壓，同時通過前列腺素途徑調節(jié)腎臟的水鈉代謝進而發(fā)揮血壓調控作用。