史鎖芳，張曉娜，王博寒

(1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210023)

COVID-19是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸道傳染病。COVID-19傳染性強，人群普遍易感，已成為當前威脅人類健康的最大挑戰(zhàn)之一。我國積極采取中西醫(yī)并重防治措施，中醫(yī)藥全程參與，取得顯著成效，然全球疫情防控形勢依然嚴峻。此外，SARS-CoV-2除直接攻擊呼吸系統(tǒng)外，還可以對免疫、消化、心血管、神經、泌尿生殖等肺外系統(tǒng)產生影響[1-3]，國內外相關文獻報道顯示，部分COVID-19患者恢復期仍留有不同程度的后遺癥[4-5]，嚴重影響患者生活質量。中醫(yī)藥扶正祛邪兼顧，對促進COVID-19恢復期后遺癥具有獨特優(yōu)勢，研究中醫(yī)藥對COVID-19恢復期促康復措施顯得尤為重要。本文從COVID-19恢復期后遺癥研究現狀及中醫(yī)藥干預思路進行綜述。

1 COVID-19恢復期后遺癥

SARS-CoV-2可引起呼吸系統(tǒng)及免疫、消化、心血管、神經等肺外多系統(tǒng)臟器不同程度的損傷，且部分COVID-19患者即使在臨床癥狀基本消失的恢復期仍留有后遺癥。

1.1 SARS-CoV-2可引起多系統(tǒng)損傷

在跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的促融合作用下，SARS-CoV-2表面的S蛋白與宿主細胞膜表面的血管緊張素轉化酶2(ACE2)結合，進而引發(fā)細胞因子風暴和機體免疫損傷。研究發(fā)現，ACE2及TMPRSS2在心、腦、腎、肝膽、胃腸道等肺外多組織器官中存在表達[1]。CD147參與人體免疫調控，如調節(jié)T細胞發(fā)育、激活、增殖、遷移等多個過程，近期研究發(fā)現CD147通過內吞作用介導SARS-CoV-2進入宿主細胞，可能是SARS-CoV-2的另一重要受體[2-3]。由此可見SARS-CoV-2感染可能對呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等多系統(tǒng)臟器產生一定程度的影響。

王福生院士等通過尸檢和對穿刺組織病理檢查發(fā)現，COVID-19可致肺間質纖維增生，淋巴細胞數量明顯減少，但T細胞過度活化[6]，Th17細胞的增加和CD8+T細胞的高細胞毒性可能是引起COVID-19免疫損傷的主要機制。Mina等觀察發(fā)現SARS-CoV-2感染常引起細胞因子風暴，激活凝血級聯(lián)反應，減少造血干細胞產生，從而導致免疫系統(tǒng)損傷和造血系統(tǒng)障礙[7]。胃腸道組織和胰島細胞中高表達ACE2受體，SARS-CoV-2感染可引起胃腸道、胰島損傷[8-9]，約14%～53%的COVID-19患者出現肝功能障礙[10]。Zheng、Alwaqfi等研究發(fā)現，COVID-19會導致急性心肌損傷和慢性心血管系統(tǒng)損傷，其中，心律失常、心力衰竭、心肌炎是COVID-19常見的心臟并發(fā)癥[11-12]。對214例COVID-19患者臨床研究發(fā)現，24.8%患者出現頭痛頭暈、意識障礙、癲癇以及共濟失調等中樞神經系統(tǒng)癥狀，8.9%患者出現嗅覺和味覺障礙等外周神經系統(tǒng)損傷[13]。Hirsch等研究發(fā)現，COVID-19患者出現急性腎損傷者高達36.6%，需腎臟替代治療者達14.3%[14]。此外，部分COVID-19患者存在明顯的生精小管損傷和間質細胞減少[15]。

1.2 COVID-19恢復期存在后遺癥

研究顯示，即使在臨床癥狀基本消失后，部分COVID-19緩解期患者仍存在呼吸、免疫、消化、心血管等系統(tǒng)功能的損傷。彭平等對47例COVID-19恢復期患者肺功能研究發(fā)現，肺功能障礙者為61.7%，其中彌散功能障礙者較多[16]。Shaw等發(fā)現COVID-19遺留有肺功能障礙及磨玻璃混濁、實質纖維化帶等影像學異常表現[17]。Zhao等對出院3個月的患者隨訪觀察發(fā)現，患者留有氣短乏力(16.36%)、勞力性呼吸困難(14.55%)，以及肺純毛玻璃影(7.27%)、間質增厚(27.27%)和肺功能受損(25.45%)等后遺癥[5]。侯可可等也發(fā)現，COVID-19患者恢復期T淋巴細胞計數仍低于正常值，提示恢復期患者免疫功能尚未修復[4]。Zhao等對出院3個月的患者隨訪觀察發(fā)現，有30.91%的恢復期患者有納差腹瀉等消化系統(tǒng)后遺癥[5]。Xiong等也觀察到COVID-19患者在出院3個月之后出現靜息心率升高、心悸、血壓升高等心血管后遺癥[18]。Carda等研究發(fā)現COVID-19可遺留認知障礙、外周神經系統(tǒng)損傷及精神問題等后遺癥[19]。Xiong等也觀察到COVID-19患者在出院3個月之后尚留有睡眠障礙、焦慮煩躁、抑郁自卑等精神心理癥狀[18]。Li等發(fā)現部分達到臨床痊愈的COVID-19患者精液仍呈SARS-CoV-2陽性[20]。

2 COVID-19恢復期的中醫(yī)藥治療進展

COVID-19病位主要在肺，病因乃“疫癘”兼夾濕濁之邪為患，恢復期患者多表現為邪去正虛、肺脾耗傷的病機格局。史鎖芳等通過對209例COVID-19恢復期患者分析發(fā)現恢復期患者以肺脾不足表現為主，尚存在氣陰兩虛、兼濕熱以及肝氣郁結等證[21]。夏友宏等對98例COVID-19患者研究發(fā)現，恢復期肺脾氣虛型占73.46%、氣陰兩虛型占26.53%[22]。中醫(yī)藥發(fā)揮整體辨證論治、扶正兼祛邪，且多靶點多功效，對多系統(tǒng)的損傷均有調節(jié)改善作用。

2.1 健脾養(yǎng)肺法

健脾養(yǎng)肺法為COVID-19恢復期的主要治法。閻博華等提出可使用參苓白術散配合龜息調肺功法和艾灸作為恢復期患者的康復治療方法[23]。夏平等提出健脾益氣方藥可改善恢復期患者的臨床癥狀、改善肺功能、抗肺纖維化及提高患者免疫功能[24]。汪宗清等基于網絡藥理學分析得出，對于恢復期患者使用健脾益肺之黃芪六君子湯可發(fā)揮調節(jié)免疫、修復肺損傷和抗纖維化等作用[25]。史鎖芳等運用扶土生金康復方治療89名COVID-19恢復期肺脾不足證患者的臨床觀察結果表明，扶土生金康復方可有效改善患者的臨床不適癥狀，有效率高達94.38%，且IgG、IgM、CD3、CD4、CD8百分比水平明顯升高，對免疫功能有較好的恢復作用[26]。

2.2 益氣養(yǎng)陰法

濕毒之邪郁而化熱，易耗氣傷陰，故恢復期常需顧護氣陰，益氣養(yǎng)陰為重要治法。生脈散益氣養(yǎng)陰，對肺纖維化、血管內皮細胞損傷等后遺癥具有較好的改善作用，可成為治療COVID-19恢復期氣陰兩虛證的有效方劑[27]。張佳等基于數據挖掘對各地區(qū)COVID-19恢復期組方用藥規(guī)律研究發(fā)現，益氣養(yǎng)陰為核心治法，香砂六君子湯、生脈飲、沙參麥冬湯為核心處方[28]。對光谷濟生方治療122名COVID-19恢復期患者的臨床觀察發(fā)現，光谷濟生方通過補肺脾氣、養(yǎng)肺胃陰可明顯改善患者的臨床癥狀，其有效率可達88.52%[29]。史鎖芳等對中醫(yī)綜合療法治療COVID-19恢復期氣陰兩虛證30例臨床研究發(fā)現，康復功法聯(lián)合益氣養(yǎng)陰顆粒對恢復期氣陰兩虛證患者的中醫(yī)臨床癥狀具有明顯改善作用、有效率達96.67%，并對其肺功能和免疫功能有較好的恢復作用[30]。

2.3 扶正散邪通絡法

恢復期患者雖邪已大去，但尚有余邪未除，痰濕瘀熱等病理產物未凈，故對恢復期患者在扶正的基礎上，又當散邪通絡。如鄭美玲等基于“三因制宜”理論提出西南地區(qū)COVID-19恢復期的診治分為前、中、后三期，分別以清散余邪、益氣養(yǎng)陰、活血通絡為原則來辨治[31]。何堂清等根據COVID-19恢復期“正氣不足，余邪未清，痰瘀阻絡”的核心病機，提出“扶正、透邪、通絡”當為根本治法[32]。姜芬等運用數據挖掘方法分析國家及各省份COVID-19恢復期的中醫(yī)用藥規(guī)律與特點發(fā)現，恢復期治療主要以扶正氣(補脾胃、養(yǎng)氣陰)，祛余邪(清余熱、祛余濕)為主[33]。

除健脾養(yǎng)肺、益氣養(yǎng)陰、散邪通絡等治法外，有專家認為COVID-19恢復期亦當養(yǎng)血潤燥，或時時顧護陽氣。如文利紅等認為恢復期的主要病機乃“陰枯血燥”，可用清燥養(yǎng)榮湯加減治療[34]。楊先照等提出恢復期的辨治當以益氣活血為核心，兼以健脾、祛濕化痰、清熱解毒、調肝解郁[35]。陳良等提出COVID-19恢復期可根據仝小林院士的“臟腑風濕”理論，以調暢三焦、化濕透邪，補益肺脾、養(yǎng)陰生津，顧護陽氣為治法來辨證論治[36]。此外，非藥物療法如針灸療法可疏通經脈，激發(fā)正氣，促進恢復期患者功能的恢復[37-38]；艾灸、呼吸吐納功法、導引功法等在改善恢復期患者的心肺功能，調節(jié)身心狀態(tài)，增強免疫力方面具有一定作用[39-42]。

3 總結及展望

當前研究顯示，已有針對COVID-19急性感染所致相關病理損傷的報道，且部分COVID-19患者在臨床癥狀痊愈后3個月仍存在多種損傷后遺癥。但恢復期COVID-19患者的病理損傷相關研究較少，對其確切治療靶點、影響機制尚未完全闡明。另外，關于COVID-19中長期后遺癥的研究仍較少，僅見Zhao、Xiong等基于出院3個月后遺臨床癥狀的描述，迄今未見6個月甚至更長時間后遺癥的研究文獻。

中醫(yī)藥治療COVID-19恢復期主要采用健脾養(yǎng)肺法、益氣養(yǎng)陰法、扶正散邪通絡法，對祛濕化痰、清熱解毒、調肝解郁、顧護陽氣等治法也有相關報道，但僅限于學術探討類研究，尚缺乏相關治法防治COVID-19后遺癥的臨床研究?，F存的中醫(yī)藥治療COVID-19恢復期患者的臨床研究證據級別欠佳，缺少全國范圍的大樣本研究，缺乏可推廣運用的循證性中醫(yī)藥防治恢復期的治療方案，且缺乏深入的防治機制研究。

鑒于此，今后相關研究應重視進一步揭示COVID-19恢復期患者各系統(tǒng)的損傷程度、恢復情況的確切機制，更要關注COVID-19恢復期患者的中長期后遺癥及其促康復研究。對于中醫(yī)藥治療COVID-19恢復期的臨床研究，還需要進一步擴大樣本量，進行多學科協(xié)同，國內外協(xié)作，提高研究質量，同時加強對中醫(yī)藥治療COVID-19恢復期的機制研究，為COVID-19患者恢復期精準康復研究提供依據。