魏小曼,李柳,程海波

(南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇 南京 210023)

結直腸癌是世界上比較常見的消化道惡性腫瘤，在歐美國家的發(fā)病率居惡性腫瘤中第4位，死亡率居第2位[1]，在我國其發(fā)病率及死亡率均位居第5[2]。提高結直腸癌的早期診治，即早發(fā)現(xiàn)、早預防、早治療為結直腸癌防治的重中之重。目前，比較公認的結直腸癌前病變?yōu)橄倭?、炎癥性腸病相關異型增生[3]。如何有效地阻斷癌前病變向結直腸癌的演變已經成為結直腸癌的二級預防熱點。中醫(yī)藥在未病先防的理論指導基礎上對控制及預防結直腸癌前病變，降低結直腸癌發(fā)病率有著極大的優(yōu)勢[4]。本文將在癌毒病機理論的指導下探討結直腸癌前病變發(fā)生發(fā)展的共性病機，為中醫(yī)藥預防結直腸癌提供理論指導。

1 結直腸癌前病變的現(xiàn)代醫(yī)學研究

1.1 結直腸癌前病變及癌前狀態(tài)

結直腸癌前病變主要指易發(fā)生癌變的病理組織變化，為病理學概念，2000年WHO引入上皮內瘤變的定義。因上皮內瘤變可精準地反映出腺瘤發(fā)展為浸潤性癌時，上皮細胞形態(tài)學改變的本質[5]，故已代替異型增生或不典型增生等名稱。根據其細胞學的異型性，可分為低級別上皮內瘤變(LGIN)和高級別上皮內瘤變(HGIN)。LGIN相當于輕度和中度異型增生，HGIN相當于重度異型增生和原位癌等。因此，高級別上皮內瘤變更具有癌變意義。癌前狀態(tài)又可稱為癌前疾病，是指容易發(fā)展成為癌的疾病，屬于臨床范疇，如結直腸腺瘤及炎癥性腸病，炎癥性腸病主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病[3]。

1.2 結直腸癌前病變發(fā)病機制

1.2.1 結直腸腺瘤 結直腸腺瘤是癌前病變的重要階段。國內外學者認為結直腸癌的發(fā)展主要是“正常上皮→增生/微腺瘤→早/中/晚期腺瘤→癌”的一個過程[6]，即腺瘤→腺癌序列，5年癌變率為65%，是多基因、多步驟、多階段、多因素共同參與所造成的結果。據相關文獻報道，結直腸腺瘤的癌變率與腺瘤的異型性、增生程度、大小、形態(tài)、組織學類型、多發(fā)程度、發(fā)生的部位還有患者的年齡均有關。在結直腸腺瘤的組織學分類中，絨毛狀腺瘤的癌變率位居首位，管狀腺瘤最低，絨毛狀管狀腺瘤及鋸齒狀腺瘤的癌變率介于兩者之間。其癌變機制與細胞凋亡的抑制有關，如P53及Bcl-2蛋白等參與抑制細胞的凋亡過程。同時也與基因的突變密切相關，如APC、MCC、K-ras基因突變，MMR基因失活，抑癌基因DCC缺失，抑癌基因TP53的突變與缺失等改變。

1.2.2 炎癥性腸病 炎癥性腸病是以腸道持續(xù)性炎癥刺激，腸道潰瘍長時間不愈，黏膜損傷及炎性增生為特征的疾病[7-8]。有研究者提出“腫瘤起源于慢性炎癥”，即炎-癌轉化學說，這一觀點也強調了非可控性炎癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要性[9]。炎癥性腸病主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，其發(fā)病與免疫、環(huán)境、遺傳等多因素有關。炎癥性腸病發(fā)生癌變可能與炎癥及假性息肉癌變有關，同時常有遺傳相關基因的改變如PTEN基因的突變、缺失，p53基因的減少等，也與DNA甲基化，端粒酶減少等有關。

2 結直腸癌前病變的病因病機

2.1 結直腸腺瘤

結直腸腺瘤類似于中醫(yī)古籍中記載的“息肉”?！鹅`樞·水脹》謂：“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內著，惡乃起，瘜肉乃生。”[10]由此可知，息肉的病機是由于氣血不調，經絡不通，惡肉乃生。結直腸腺瘤的病因復雜，可由飲食不節(jié)、外感病邪、情志內傷等內外多種因素導致脾胃虛弱，水谷精微不得運化，聚而成濕，濕邪日久成濁化熱，濕熱相互結聚，癌毒內生，日久導致腺瘤癌變。

大多數醫(yī)家認為脾虛是本病發(fā)生的根本病機，濕濁、寒濕、濕熱、痰濁等產生的瘀毒是該病的基本病因[11]。腺瘤為病臨床少有癥狀，多在內鏡下發(fā)現(xiàn)，手術切除后易反復發(fā)作。中醫(yī)認為，濕熱膠著黏滯于腸道，難以祛除，是腺瘤反復發(fā)作的根本原因，繼之癌毒內生，損傷腸絡，腺瘤惡變，癌腫形成。故濕熱毒蘊是腺瘤辨證的核心。

2.2 潰瘍性結腸炎

中醫(yī)古籍中無“潰瘍性結腸炎”病名的記載，但根據各家臨床經驗，常從“泄瀉”“久痢”“腸澼”“便血”等論治。本病的病因常與先天稟賦不足、外感之邪、飲食不潔等有關。脾胃虛弱，外感濕熱之邪，或恣食油膩之品，濕熱內生，或寒濕郁而化熱傷及腸腑，濕熱久郁不化，癌毒內生，日久腸絡損傷而致病。本病可分為活動期及緩解期，活動期以標實為主，常從濕熱毒蘊論治，緩解期以本虛為主，脾氣虧虛，運化不足，濕邪久羈不去[12]。緩解期通常是潰瘍性結腸炎癌變的關鍵時期，此期病理常提示黏膜相關異型增生。因此，脾胃氣虛是導致疾病發(fā)生的基礎，濕邪留戀是其核心病機所在。

2.3 克羅恩病

克羅恩病在古代文獻中無確切記載，但根據其臨床表現(xiàn)可歸屬于“腹痛”“泄瀉”“腸癰”“痢疾”等疾病，臨床癥見腹痛、黏液血便等。大多數醫(yī)家認為本病的發(fā)生多與感受外邪、飲食失調、情志不舒、久病體虛等有關[13-14]。脾虛濕熱為病機關鍵，脾氣虧虛為發(fā)病之本，濕熱互結為發(fā)病之標。脾虛不運，濕濁內生，濕性黏膩，郁久化熱。濕熱困遏脾氣，致脾陽不升，濁氣不降，成為克羅恩病遷延不愈的原因之一。濕熱蘊久致癌毒內生，癌毒滯塞腸腑，腸道潰腐，腸結乃生。

綜上，腺瘤及炎癥性腸病發(fā)生癌變有著共同的病理基礎，但又有著致病因素的側重點，腺瘤為有形之結塊，且更易癌變，因此以濕、熱、毒為重；炎癥性腸病主要為黏膜的炎癥反應，以濕熱留戀為主，而潰瘍性結腸炎偏重于濕，克羅恩病以熱邪為主，故臨床治療需辨證與辨病相結合，方可達到治療目的。

3 結直腸癌前病變的共性病機

結直腸癌前病變中醫(yī)病名不一，臨床不可拘泥于“痢疾”“泄瀉”等病，而應抓住核心病機，辨證論治。結直腸腺瘤、潰瘍性結腸炎、克羅恩病伴相關異型增生都與結直腸癌的發(fā)病密切相關。雖然病變機理不同，但細究各自發(fā)展形成癌腫的過程，不難發(fā)現(xiàn)其共性病機為“濕熱毒蘊，脾氣虧虛”，體現(xiàn)了中醫(yī)異病同治的思想。

3.1 脾氣虧虛為結直腸癌前病變發(fā)生的根本病機

內傷脾胃，百病由生，脾胃為后天之本，氣血生化之源。一旦脾胃損傷，津液不得以輸布，停滯體內，聚而成濕，濕邪日久郁而化熱，濕熱阻滯腸道，腸腑氣機不利，息肉乃生。濕熱進一步損傷脾胃，脾氣愈加虧虛，癌毒內蘊，日益蓄積，形成因虛致實、因實致虛的惡性循環(huán)。由此可見，脾氣虧虛是導致其他病因發(fā)生的基礎。故結直腸癌前病變當以健脾益氣為治療大法，且貫穿治療始終。善治者，唯有調和脾胃。正氣恢復，脾胃運化功能正常，邪氣難以侵犯人體而致病。

3.2 濕熱蘊結是結直腸癌前病變發(fā)展的條件

六淫邪氣是疾病發(fā)生的重要因素。脾虛釀濕生熱，下注腸道，濕熱蘊結，損傷腸絡，導致黏膜炎性增生或腺瘤形成，此時癌毒未生或剛處于萌芽階段，臨床癥見大便溏薄，或黏液便，瀉下不爽而穢臭，或有便血，或大便秘結，腹脹或腹痛，肛門灼熱或肛門墜脹，小便黃，口渴喜飲，舌質紅，苔黃膩，脈弦滑或滑數等。腸鏡病理提示為低級別上皮內瘤變。結直腸癌前病變雖有著癌變的可能，但如果濕熱未相互膠結，達到內生癌毒的條件，則癌變風險極低，甚至終生不會發(fā)展成為結直腸癌，我們把它稱之為無癌毒期，此為發(fā)病的早期階段。一旦癌毒產生，壅滯腸腑，則極易癌變，稱之為癌毒期，臨床癥見腹部腫塊，腹脹或腹痛，便血或有黏液膿血便，大便稀溏或大便干，便次增多，排便不爽或難解，肛門灼熱，口干口苦，口中黏膩，納差，胸悶脘痞，小便短赤，舌質紅，苔黃膩或黃厚膩，脈滑數等。腸鏡病理提示為高級別上皮內瘤變。因此，通過微觀與宏觀辨證相結合，將低級別上皮內瘤變稱為無癌毒期，高級別上皮內瘤變稱為癌毒期。

結直腸癌前病變的發(fā)生發(fā)展是一個長期的病變過程，脾氣進一步的虧虛及濕熱蘊結是惡變的基礎，雖處于無癌毒期，此階段仍需預防及控制，以達到未病先防的目的。故需及時采取清熱化濕、健脾益氣等治法改變癌毒產生的腸道微環(huán)境，重在消瘤散結，防治息肉復發(fā)增生，清除癌毒產生之源。

3.3 癌毒內生是癌變的關鍵

結直腸癌前病變進一步發(fā)展至晚期階段時，此時機體脾氣愈加虧虛，氣血、臟腑功能失調，癌毒在濕熱蘊結的基礎上，逐漸內生。癌毒是不同于六淫邪氣及內生五邪的一類特殊毒邪，具有隱匿性、兇頑性、多變性、損正性、難消性等諸多特點。癌毒尚未形成或未發(fā)病時，很少出現(xiàn)特有的臨床癥狀，故難以察覺。一旦發(fā)病，則致病迅速，易于擴散，病情惡化，預后較差。因此，癌毒內生是導致癌變的關鍵因素。癌毒可損傷人體正氣，導致脾氣進一步虧虛，加重濕熱等病理因素的形成。濕熱毒蘊，諸邪相互兼夾轉化，又可成為濕毒、熱毒，惡性循環(huán)，為癌毒更進一步的釀生和增殖提供了合適的環(huán)境。因此，癌毒致病是一個氤氳、蓄積、鴟張的逐漸發(fā)展過程，是由量變到質變的累積爆發(fā)過程。當癌毒蓄積到一定程度，癌毒即可表現(xiàn)出它的致病性。

因此，癌毒作為致癌因素的存在，并不貫穿結直腸癌前病變的始終。而癌毒一旦生于體內，則是導致結直腸癌前病變發(fā)生惡變的關鍵，故可稱為癌毒期。因此為防治腸道相關疾病的癌變，我們應在癌毒產生前，健脾益氣,清熱利濕,化痰祛瘀，清除癌毒產生之源；癌毒產生后，重在抗癌解毒，遏制癌毒進一步增殖，抑制癌變的發(fā)生發(fā)展。

4 總結

結直腸癌前病變是結直腸癌發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，加強結直腸癌前病變的診察和治療，對于降低結直腸癌的發(fā)生率尤為重要?；诎┒静C理論，我們認為結直腸癌前病變的共性病機為濕熱毒蘊，脾氣虧虛。癌毒內生并蓄積是其發(fā)展成為結直腸癌的惡化癥結所在。

癌毒病機理論認為，腫瘤的形成是正虛與癌毒相互作用的結果，因虛致實，因實致虛，惡性循環(huán)。故在結直腸癌前病變早期即無癌毒期，應針對濕熱蘊結，脾氣虧虛的病機采取相應的治療，如清熱化濕，健脾益氣，清除癌毒產生之源。在結直腸癌前病變后期即癌毒期，應針對濕熱毒蘊，脾氣虧虛的病機，采取清熱燥濕，抗癌解毒，健脾益氣之法，祛除已生之癌毒，抑制癌變進程。同時根據腺瘤、潰瘍性結腸炎及克羅恩病癌變的病理因素的側重點采取相應的措施，腺瘤重在清熱燥濕，抗癌解毒；炎癥性腸病針對濕熱蘊結的病機特點重在清熱化濕。其中，潰瘍性結腸炎因濕濁為甚，重在化濕泄?jié)?；克羅恩病熱重于濕，重在清熱瀉火。由此在病機演變的基礎上，審證求機，辨病與辨證，微觀與宏觀相結合，在不同時期采取不同治療手段，方可達到預防癌變的目的。