李芳玲 張魏嘉 熊晶

AD作為神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進行性的認知功能障礙，伴日常生活能力的緩慢下降。2015年阿爾茨海默病國際協(xié)會(ADI)估計全球有將近4700萬人患有癡呆癥，每年約有1000萬新病例被診斷出，預計到2050年患有癡呆癥的人數(shù)將增加近3倍，這個預測結果是令人擔憂的[1]。在國內有學者進行了流行病學分析發(fā)現(xiàn)，盡管從2009～2015年，AD和其他形式癡呆的年齡標準化死亡率有所下降，然而，由于人口老齡化的加重，AD和其他形式癡呆癥的疾病負擔正變得越來越重[2]。隨著癡呆患病人數(shù)的增加全球治療癡呆癥的成本也不斷增加[3]。目前用于治療AD的藥物在延緩疾病進展和治愈疾病中的作用并不是很顯著，很多研究者傾向于從危險因素和早期診斷入手，盡早預防和診斷AD。2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)將生物標志物及影像學列入AD的診斷中[4]，增加了診斷的準確性，此后不斷有學者提出新的生物標記物用于AD的診斷，目前已有研究發(fā)現(xiàn)S100B蛋白作為一個生物標志物在AD的發(fā)病過程中起作用，本文將對S100B蛋白在AD中的作用進行綜述。

1 S100B的起源、分布及發(fā)病機制

S100B蛋白又稱中樞神經(jīng)特異性蛋白，由學者Moore在1965年首次發(fā)現(xiàn)的，其命名是基于S100蛋白在飽和硫酸銨溶液100%溶解的特性，作為鈣粒蛋白家族的一部分[5]，它可以幫助調節(jié)細胞內鈣的水平，并作為多種腦血管和神經(jīng)退行性疾病的潛在生物標志物而引起了人們的興趣。大約80%～90%的S100B蛋白分布于大腦，其分布主要與白質結構有關[6]，細胞S100B蛋白主要表達于膠質細胞的細胞質和(或)細胞核中，包括星形膠質細胞、少突膠質細胞和施萬細胞，然而，在脂肪細胞和骨骼肌成肌細胞也發(fā)現(xiàn)S100B蛋白的存在[7]。因此，在血清和血漿、尿液、羊水和母乳中也可檢測到S100B蛋白，該蛋白通過腎臟排泄。

S100B蛋白具有雙重作用，在很大程度上取決于其局部濃度，當以納摩爾濃度(可能是生理濃度)釋放時，S100B發(fā)揮營養(yǎng)作用并刺激神經(jīng)突生長，成為促細胞分裂劑或神經(jīng)營養(yǎng)因子，而在高微摩爾濃度下，S100B被認為是一種危險相關分子的模式分子，并參與神經(jīng)炎性過程，導致細胞損傷和凋亡[8]，這種作用是基于S100B誘導促炎細胞因子和氧化應激相關酶的能力，并放大其他針對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的信號[9]。

S100B蛋白被認為在多種細胞代謝過程中發(fā)揮作用，主要是通過結合關鍵的突觸蛋白并抑制其磷酸化。S100B過度分泌到細胞外的空間，特別是通過星形膠質細胞和小膠質細胞，會導致葡萄糖代謝降低[10]，目前還沒有全面了解細胞釋放S100B的機制。但是，有學者認為可能與IL、促炎細胞因子、代謝應激、TNF-α、胰島素釋放等相互作用有關[11-12]。先前的研究表明S100B的分泌與MAPK通路有關，可能與NF-κB信號傳導有關[13]。在細胞內，它具有鈣穩(wěn)態(tài)、蛋白質磷酸化、細胞增殖、轉錄、分化、酶活性和代謝調節(jié)等多種作用[14]。細胞外S100B水平通過高級糖基化終產物受體(RAGE)發(fā)揮其生物學效應，RAGE是一種多配體受體，已知可誘導炎癥細胞反應[15]。RAGE在病理應激期間也上調，它本身是AD當前的治療靶點。RAGE是主要的S100B細胞表面受體，并且與配體相互作用觸發(fā)許多信號級聯(lián)反應，包括活化β細胞的轉錄因子NF-κB輕鏈增強子，導致炎癥介質如誘導型一氧化氮合酶和促炎性細胞因子(包括IL-1β、IL-6和TNF-α)的上調[16]。這些細胞因子可引起神經(jīng)細胞凋亡等神經(jīng)毒性作用，可促進神經(jīng)退行性變和神經(jīng)炎癥性疾病的進展,所以S100B蛋白被認為是神經(jīng)炎癥和血腦屏障功能障礙的標志物[17]，并且越來越多的證據(jù)表明，S100B在與AD相關的致病過程中起作用。

2 AD和S100B蛋白

2.1 人類研究 目前，有關S100B水平與AD之間的關系的研究還比較少，對臨床診斷為AD的病人的腦組織進行尸檢后發(fā)現(xiàn)，與健康個體相比，S100B過度表達[18]，這可能是由于S100B從活化的星形膠質細胞釋放或星形膠質細胞死亡后在細胞外空間積聚。腦脊液(CSF)中較高的S100B水平與AD病人的正常腦容量減少有關，這與神經(jīng)影像學的研究結果一致，在AD的早期階段，腦萎縮加速[19]，在近期的一項縱向研究中也發(fā)現(xiàn),S100B可能是腦白質老化的一個信息性生物標志物[20]。根據(jù)臨床癡呆(CDR)評分，輕中度AD病人的CSF中S100B水平高于嚴重病例和健康對照組[21]。Christl等[22]也發(fā)現(xiàn)，一方面S100B適用于區(qū)分輕度/中度AD病人和處于疾病晚期的病人，另一方面可以與健康對照相匹配,還揭示了AD病人的S100B與MMSE評分之間存在顯著相關性?？偟膩碚f，這些結果表明,CSF中S100B水平升高與AD相關的神經(jīng)心理癥狀的出現(xiàn)和AD早期的神經(jīng)生理改變之間可能存在關聯(lián)。

與CSF中S100B水平研究相對一致的結果相反，測定AD病人血清S100B水平的研究報告了相互矛盾的結果, Chaves等[23]在2010年進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，在CDR評分中，輕度AD病人血清S100B最低，中、重度分別升高, 血清S100B水平隨著疾病的嚴重程度而升高，這與Peskind等[13]2001年在CSF中的發(fā)現(xiàn)相反。此外，Lam等[7]的研究報道顯示，患有AD的個體的血清S100B水平與對照組相比有所增加，但是也有研究顯示AD組與健康對照組血清S100B水平差異無統(tǒng)計學意義[24]。CSF和血清中發(fā)現(xiàn)的差異被認為與血腦屏障調節(jié)顱內和外周S100B差異的動力學有關。也有人提出，S100B低水平分泌以防止Aβ蛋白對腦的的損傷，但隨著AD的進展，S100B增加并參與神經(jīng)元損傷[16]。在健康老年人中，血清S100B與認知功能相關，正常生理濃度(0.24μg/L)下S100B發(fā)揮有益作用[7]。這些結果表明，CSF中S100B升高與AD嚴重程度之間存在聯(lián)系,但是，血清S100B水平與AD的關系尚需進一步研究。

2.2 體外研究 越來越多的證據(jù)表明S100B在與AD相關的致病過程中起作用。20世紀80年代末的研究表明，S100B蛋白在人類組織和AD實驗模型中上調[18]，并且，該蛋白質在大腦受最嚴重影響的區(qū)域表現(xiàn)出較高的表達水平，并且S100B標記的星形膠質細胞聚集在Tau-2標記的斑塊周圍和內部，而沒有Tau-2標記的斑塊沒有S100B標記的星形膠質細胞[25]，此外，經(jīng)Abeta肽處理的培養(yǎng)星形膠質細胞中S100B的表達已被證明增加，因此可以假設AD過程中涉及星形膠質細胞S100B的致病環(huán)[26]。其他學者的體外研究表明，活化的星形膠質細胞過度表達S100B，導致Aβ前體蛋白(β-APP)增加，而β-APP是Aβ肽額外積累的來源，并在診斷為AD的人類顳葉腦組織斑塊中形成營養(yǎng)不良的神經(jīng)軸突[27]。S100B在Aβ沉積附近的反應性星形膠質細胞中高表達，這表明S100B會降低神經(jīng)元的存活率[28]。S100B(10 ng/mL和100 ng/mL)的添加可以以劑量依賴性的方式直接增加β-APP和β-APP mRNA的表達水平，這可能導致Aβ的產生和沉積增加[29]。IL-1β與S100B一樣，也存在于斑塊內和斑塊附近，可能導致APP mRNA水平升高。在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中，注射IL-1β和Aβ1-42導致APP免疫反應性降低，而S100B似乎增加了APP水平[30]。

2.3 動物實驗 很多學者使用小鼠做實驗，對S100B過度表達或敲除S100B的小鼠進行了行為學和病理學方面的研究，以了解S100B與AD之間的關系。與非轉基因對照組相比，攜有多個S100B基因拷貝的轉基因小鼠在評估動物模型認知功能的行為測試中表現(xiàn)出記憶和學習障礙[31], 并且增強了膠質細胞的激活，導致了神經(jīng)炎癥過程增強。過表達S100B的轉基因小鼠具有海馬癡呆樣行為障礙，如短期記憶障礙、空間任務解決能力部分障礙、空間和非空間記憶問題、多動[32]，這些小鼠通過增強海馬的長期電位表現(xiàn)出更強的空間記憶、增強的聯(lián)想情緒記憶和突觸可塑性。這些動物實驗結果表明，S100B的過度表達在行為AD癥狀學中起作用，并且當S100B不存在時，可能會增強認知能力。

在APP23小鼠的大腦中，AD小鼠模型S100B與Aβ斑塊顯示出共定位，與星形膠質細胞的激活相容[33]，并且過度表達人S100B的轉基因小鼠(TghuS100B小鼠)與Tg2576AD小鼠模型雜交，顯示腦實質和腦血管Aβ沉積增加，星形膠質細胞和小膠質細胞反應性增生，S100B高水平表達，促炎細胞因子水平增加[28]。此外，過度表達S100B的小鼠表現(xiàn)出高磷酸化的Tau蛋白結構，S100B參與了5-羥色胺末端的發(fā)育，但是過表達會導致5-羥色胺神經(jīng)支配的減少和海馬末端的喪失，小鼠還表現(xiàn)出了AD中觀察到的神經(jīng)炎癥改變，包括成熟、穩(wěn)定的星形膠質細胞數(shù)量減少， 激活小膠質細胞，并增加RAGE受體的小膠質細胞表達[34]。一貫地，使用不同的策略抑制S100B可減弱AD樣病理。特別是抑制星形膠質細胞S100B合成，阿倫地酸可減少β-淀粉樣沉積以及β-淀粉樣斑塊相關的反應性膠質增生(星形細胞增多癥和小膠質細胞增生癥)[35]。與此一致，戊烷脒是一種抗瘧原蟲藥物，他還具有阻斷S100B和轉錄因子p53之間相互作用的特性[36]，導致Abeta(1-42)肽誘導的AD小鼠模型的反應性膠質細胞增生減弱和神經(jīng)元丟失[37]。

綜上所述，大部分的人類和動物研究表明S100B蛋白參與AD的發(fā)病過程，且可作為CSF和血清中新的生物標志物，以提高診斷和預測結果的準確性,是診斷、預后、甚至治療的理想中樞神經(jīng)生化指標。但是，存在假陽性和假陰性實驗室錯誤的風險，應謹慎使用。并且由于CSF和血清中S100B水平的差異，其實用性仍面臨挑戰(zhàn)。未來需要更多的臨床及動物研究來證實S100B蛋白在血清中的作用。