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        難愈性創(chuàng)面發(fā)生機(jī)制及微創(chuàng)治療技術(shù)的應(yīng)用研究▲

        2021-12-04 20:15:01唐習(xí)強(qiáng)
        微創(chuàng)醫(yī)學(xué) 2021年5期
        關(guān)鍵詞:高壓氧纖維細(xì)胞電針

        唐習(xí)強(qiáng)

        (右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、右江民族醫(yī)學(xué)院,廣西百色市 533000)

        【提要】 難愈性創(chuàng)面的治療時(shí)間長、治療難度大,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,是當(dāng)今臨床治療上的一大難題。針對這一疾病,臨床上對其發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了大量研究,并由此發(fā)展出了新的微創(chuàng)治療技術(shù),使難愈性創(chuàng)面的治療水平不斷提高。

        近年來,各種慢性疾病的患病率不斷攀升,其伴隨的并發(fā)癥也不斷增長,與慢性疾病相關(guān)的各類難愈性創(chuàng)面也成為常見的臨床問題,如常年臥床產(chǎn)生的壓瘡、糖尿病并發(fā)癥糖尿病足、下腔靜脈阻塞導(dǎo)致的下肢潰瘍,以及各種燒傷、燙傷、術(shù)后傷口等久不愈合而轉(zhuǎn)為難愈性創(chuàng)面[1]。該類疾病通常治療時(shí)間長,病情容易反復(fù),開支極大并耗占醫(yī)療資源,所以尋找高效的治療方法成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)?,F(xiàn)代微創(chuàng)外科飛速發(fā)展,難愈性創(chuàng)面的外科治療取得了革命性進(jìn)展,負(fù)壓封閉引流治療、高壓氧治療等微創(chuàng)醫(yī)療技術(shù)日臻成熟,治療效果顯著提高。

        1 難愈性創(chuàng)面的發(fā)病機(jī)制

        難愈性創(chuàng)面是指1個(gè)月內(nèi)未愈合且無明顯愈合傾向的創(chuàng)面。其可以是由于各種原因引起的創(chuàng)面,包括糖尿病、壓瘡、動(dòng)靜脈堵塞、感染、癌癥放化療及各種外傷創(chuàng)口[2]。有調(diào)查顯示[3],我國住院患者中患難愈性創(chuàng)面者占1.7‰,其中糖尿病患者占32.6%、各類創(chuàng)傷性創(chuàng)口患者占23.8%、感染性疾病患者占10.5%。難愈性創(chuàng)面的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為是由于感染、組織灌注不良、糖尿病、細(xì)胞損傷等機(jī)體自身原因以及外界因素的共同作用使創(chuàng)面無法正常愈合[4]。大致來說,其發(fā)生機(jī)制主要為創(chuàng)面愈合的病理生理過程被阻礙和難愈性創(chuàng)面的生長因子水平降低。

        1.1 病理生理機(jī)制 機(jī)體出現(xiàn)創(chuàng)面后,會(huì)出現(xiàn)復(fù)雜的生理反應(yīng)來幫助自身愈合,這個(gè)過程主要是依賴患者的生長恢復(fù)能力。出現(xiàn)創(chuàng)面、出血,發(fā)生炎癥、形成肉芽組織,上皮覆蓋、瘢痕、塑形,直至恢復(fù)原有功能,這一過程十分復(fù)雜,當(dāng)其中的一個(gè)環(huán)節(jié)由于某種原因受到影響時(shí),就會(huì)形成難愈性創(chuàng)面[5]。研究顯示[6],大部分難愈性創(chuàng)面愈合過程是停留在炎癥階段而無法進(jìn)展,原因可能是組織缺氧、缺血、感染等因素使機(jī)體免疫系統(tǒng)衰退,無法消滅致病病原體。此外,考慮有以下影響愈合進(jìn)展的因素:(1)氧氣是機(jī)體新陳代謝的關(guān)鍵物質(zhì),在創(chuàng)面修復(fù)中起主要作用,能調(diào)節(jié)氧感受器、抗感染、促進(jìn)細(xì)胞增長等[7]。一旦傷口組織缺氧,相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄就會(huì)發(fā)生改變,在細(xì)胞增殖、分化及凋亡方面產(chǎn)生影響。(2)血液為創(chuàng)面修復(fù)提供必需的營養(yǎng)物質(zhì),能夠促進(jìn)肉芽組織上皮細(xì)胞增生,使創(chuàng)面愈合[8]。糖尿病等疾病影響血液循環(huán)、機(jī)體抵抗力等,使創(chuàng)面血管形成的速度慢,導(dǎo)致供血不足。(3)皮膚作為人體免疫的第一道防線,破損后極易發(fā)生感染。被感染的創(chuàng)面中,細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物與細(xì)胞外基質(zhì)、壞死組織等可共同形成膜性結(jié)構(gòu)以自我保護(hù),因此各種治療措施對其難以奏效[9]。

        1.2 生長因子機(jī)制 有研究發(fā)現(xiàn)[10],在難愈性創(chuàng)面中,生長因子水平降低。絲裂原活化蛋白激酶能激活多種信號通路,從而加速成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及表皮基底層細(xì)胞的增殖、遷移,進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。血小板衍生生長因子能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞再生,還能刺激生長因子合成。成纖維細(xì)胞生長因子可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生、分泌膠原蛋白、形成肉芽組織,也可以作用于細(xì)胞外基質(zhì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,此外其通過調(diào)控細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路間接促進(jìn)肉芽組織中的血管形成。轉(zhuǎn)化生長因子同樣可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生,在成纖維粘連蛋白、膠質(zhì)、結(jié)締組織生長因子、蛋白酶抑制劑合成中起重要作用。另外轉(zhuǎn)化生長因子還能阻斷細(xì)胞外基質(zhì)的降解。以上細(xì)胞因子在相關(guān)研究中均被證明在難愈性創(chuàng)面中的含量較低,是創(chuàng)面難以愈合的原因之一[11-14]。

        2 難愈性創(chuàng)面的微創(chuàng)治療

        2.1 負(fù)壓封閉引流

        2.1.1 負(fù)壓封閉引流治療機(jī)制 負(fù)壓封閉引流能夠清除創(chuàng)面炎性分泌物、細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物、壞死組織等,使創(chuàng)面清潔,細(xì)菌生長受到抑制,能夠有效防止組織吸收細(xì)菌毒素以及感染的進(jìn)一步擴(kuò)散,減輕繼發(fā)性壞死。同時(shí),負(fù)壓吸出組織液減輕了組織水腫,解決了微循環(huán)障礙問題,擴(kuò)張了微血管,形成新的血管床,從而增加了創(chuàng)面局部血流量灌注,有利于組織的細(xì)胞物質(zhì)交換,創(chuàng)面愈合的營養(yǎng)供給得到了保證。

        負(fù)壓封閉能夠保護(hù)創(chuàng)口的神經(jīng)末梢,避免其因暴露而壞死。正常的神經(jīng)末梢在創(chuàng)口修復(fù)中也起了重要作用:神經(jīng)末梢分泌的神經(jīng)遞質(zhì)能夠介導(dǎo)皮膚修復(fù)細(xì)胞促進(jìn)愈合,分泌的感覺神經(jīng)肽參與修復(fù)過程中的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng),刺激生長因子合成。負(fù)壓作用降低了傷口的氧張力,刺激啟動(dòng)修復(fù)信號,激活分泌纖溶蛋白激活物及其他酶,增強(qiáng)膠原組織生長,加快纖維蛋白溶解,激活機(jī)體自溶性清創(chuàng)作用。除了以上負(fù)壓吸引的作用,負(fù)壓的機(jī)械牽張力也對合成蛋白質(zhì)、角質(zhì)化細(xì)胞生長及肉芽組織生長提供了有利條件。封閉的敷料創(chuàng)造了低氧氣含量及低pH的環(huán)境,降低了蛋白酶活性,增強(qiáng)了成纖維細(xì)胞活性,使釋放的氧氣量增加。此外,負(fù)壓封閉引流技術(shù)也被認(rèn)為能夠誘導(dǎo)促愈合基因及啟動(dòng)修復(fù)信號,促進(jìn)多種有利于修復(fù)的細(xì)胞生長因子分泌,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。

        2.1.2 負(fù)壓封閉引流的療效 負(fù)壓封閉引流治療是外科引流的新技術(shù),對于各種難愈性創(chuàng)面療效顯著。該治療技術(shù)常聯(lián)合清創(chuàng)手術(shù)同時(shí)進(jìn)行,用聚乙烯醇及聚氨酯等敷料充分覆蓋在創(chuàng)面上,再用單向透氣生物膜覆蓋在略大于創(chuàng)面區(qū)域來封閉創(chuàng)面,安置負(fù)壓泵引流接頭及引流管,創(chuàng)造負(fù)壓環(huán)境,以促進(jìn)滲液等吸收[15]。該技術(shù)首創(chuàng)于1992年,適用于各種急慢性創(chuàng)面如外傷創(chuàng)傷、軟組織嚴(yán)重受損、固定皮膚移植物、胸骨創(chuàng)面、動(dòng)靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍或其他疾病導(dǎo)致的潰瘍創(chuàng)面。負(fù)壓封閉引流能夠通過負(fù)壓吸收壞死的滲出物和創(chuàng)面細(xì)菌,還能增加創(chuàng)面血流,從而促進(jìn)肉芽組織生長、生成修復(fù)因子等來促進(jìn)傷口愈合[16]。負(fù)壓封閉引流技術(shù)在各種難愈性創(chuàng)面的臨床治療中療效顯著[17]:應(yīng)用于深度燒傷創(chuàng)面,該技術(shù)相比常規(guī)換藥在清除壞死組織、消退炎癥反應(yīng)方面更加有效,能夠加速深度燒傷創(chuàng)面的愈合;在糖尿病足治療上,該技術(shù)相比常規(guī)治療更能起到清除細(xì)菌感染、促進(jìn)愈合等作用。徐凱[18]將負(fù)壓封閉引流技術(shù)與傳統(tǒng)換藥治療壓瘡創(chuàng)面進(jìn)行對比研究,表明負(fù)壓封閉引流技術(shù)可以最大限度地減少傷口損傷,為早期傷口愈合創(chuàng)造良好的機(jī)會(huì)。該技術(shù)在防止傷口感染、縮短住院時(shí)間、減少患者痛苦、減少并發(fā)癥等方面優(yōu)于傳統(tǒng)換藥方法,并且在處理復(fù)雜傷口方面具有更好的治療效果,同時(shí)在清理壞死組織和處理骨骼暴露方面,也明顯地優(yōu)于傳統(tǒng)的敷料更換。

        2.2 高壓氧治療 針對創(chuàng)面供氧不足導(dǎo)致的問題,可以利用高壓氧治療來解決。高壓氧治療主要是通過增加氣壓來輸送純氧,以增加皮膚和周圍組織含氧量而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。有研究[19]將高壓氧與局部氧療聯(lián)合治療四肢慢性創(chuàng)面,認(rèn)為兩種方法的聯(lián)合治療將有效地改善四肢慢性創(chuàng)面愈合速度,縮短治療時(shí)間。

        創(chuàng)面組織的再生需要更多的氧氣來提供能量,但血管系統(tǒng)的破壞等原因容易使創(chuàng)面部位處于缺氧的狀態(tài)。高壓氧治療時(shí),純氧氣含量達(dá)到100%,遠(yuǎn)超出生理供氧量,血紅蛋白飽和度高。同時(shí),氧氣壓力足夠時(shí),血漿內(nèi)能夠溶解足夠量的氧氣直接滿足組織細(xì)胞的需要,在提供的氣壓達(dá)到2.0~2.5個(gè)大氣壓時(shí),血漿內(nèi)的溶解氧能夠增加到正常水平的10倍,使足夠的氧氣進(jìn)入缺損組織,維持組織的活性,有利于組織功能恢復(fù)[20]。另外,因增強(qiáng)了氧氣的滲透功能,增加了組織的氧氣量,動(dòng)脈血管舒張,毛細(xì)血管血流量增加,使高含氧血液進(jìn)入組織,有利于生成血管、膠原組織來愈合創(chuàng)面,這一持續(xù)的治療效應(yīng)能維持2~4 h。高壓氧治療在緩解組織缺氧、改善微循環(huán)方面起到了重要作用。

        細(xì)胞分子生物學(xué)認(rèn)為,高壓氧治療可能是利用調(diào)節(jié)氧感受器來實(shí)現(xiàn)的[21]。氧反應(yīng)素是一種利用信號通路調(diào)控細(xì)胞生長、分化和增殖的不穩(wěn)定超氧化物,可根據(jù)氧濃度變化產(chǎn)生構(gòu)象變化。該氧感受器存在于低氧誘導(dǎo)因子中,而低氧誘導(dǎo)因子是介導(dǎo)缺氧反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄因子。缺氧時(shí),低氧誘導(dǎo)因子不能被羥化降解,含量增多后引發(fā)細(xì)胞缺氧反應(yīng)。另一種經(jīng)典氧感受器是還原酶輔酶Ⅱ氧化酶,還原輔酶Ⅱ被認(rèn)為可通過氧化反應(yīng)產(chǎn)生活性氧,在缺氧時(shí)還原輔酶Ⅱ氧化酶的活性下降,產(chǎn)生的超氧陰離子、過氧化氫均減少,而過氧化氫的減少也是細(xì)胞缺氧反應(yīng)的誘導(dǎo)因素。高壓氧能夠提高受損組織的氧分壓,在創(chuàng)面附近形成氧分壓梯度,調(diào)控以上氧感受器的信號傳導(dǎo),從而糾正缺氧反應(yīng)。

        2.3 電刺激療法

        2.3.1 生物電刺激 電刺激治療難愈性創(chuàng)面主要是基于內(nèi)生創(chuàng)面電場的存在以及對破損皮膚細(xì)胞做定向運(yùn)動(dòng),其中生物電刺激和電針刺激在加速創(chuàng)面修復(fù)中發(fā)揮了主要作用[22]。這兩種電刺激療法均能夠調(diào)動(dòng)皮膚內(nèi)源性電流,糾正創(chuàng)面環(huán)境,加速創(chuàng)面修復(fù)。

        皮膚損傷時(shí),創(chuàng)面會(huì)產(chǎn)生損傷性內(nèi)源性電場,即形成創(chuàng)面時(shí),正常皮膚電位短路,電流在創(chuàng)面邊緣形成電流回路,產(chǎn)生電場[23]。該電場是創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵因素,生物電刺激則是作為外源性電場來刺激該損傷性內(nèi)源性電場,調(diào)節(jié)細(xì)胞機(jī)制,從而達(dá)到修復(fù)損傷的目的。生物電刺激利用的是生物電敷料,在敷料中加入可釋放微安級電流的微電路。有研究[24]評估了用電刺激、常規(guī)傷口護(hù)理對脊髓損傷患者的壓迫性潰瘍愈合率,顯示出電刺激在愈合該類創(chuàng)面中的優(yōu)越性。創(chuàng)面的修復(fù)過程主要依靠的是細(xì)胞的增殖聚集,外加電場,在這兩方面作用下均有一定效應(yīng)。在電場的刺激下,肌成纖維細(xì)胞增殖及早期血管新生速度增加,且受損組織周邊細(xì)胞會(huì)向電場方向遷移,還能夠在變化刺激強(qiáng)度和頻率的情況下更改遷移速率,這有利于加速創(chuàng)面愈合。

        電刺激的作用可能是通過調(diào)控Smad信號通路及p53/HDM2/SIVA1信號通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。有研究認(rèn)為[25],受電刺激后磷酸化Smad2和Smad3的水平顯著提高,使成纖維細(xì)胞遷移增殖能力提高;SIVA1在外源性電刺激下上調(diào),p53活性改變,角質(zhì)形成細(xì)胞增殖,上皮化進(jìn)程加快,最終加快創(chuàng)面表面修復(fù)愈合。另外,電刺激可能是通過細(xì)胞的趨電性來吸引細(xì)胞遷移。在生物電刺激下,表皮干細(xì)胞胞膜帶電大分子分布改變,細(xì)胞通透性產(chǎn)生變化,物質(zhì)交換增加,激活ERK1/2或PI3K,增強(qiáng)了細(xì)胞活力, 使干細(xì)胞向陰極加速遷移。

        2.3.2 電針刺激 不同于生物電刺激的電針刺激,是結(jié)合了我國傳統(tǒng)針灸療法和電刺激的治療手段。既具有針灸穴位的刺激作用,也有電場刺激作用,可獲雙重療效。曹延廣等[26]的研究顯示,電針刺激為主的治療方法可有效促進(jìn)瘀血阻滯型難愈性創(chuàng)面愈合。研究顯示,電針刺激靶點(diǎn)在PI3K/Akt信號通路,磷酸化后的Akt 蛋白能夠促進(jìn)一氧化氮合酶的表達(dá),發(fā)揮其創(chuàng)傷修復(fù)作用[27]。Akt活化的同時(shí)還能磷酸化caspase-9,使其失去促凋亡作用。這一系列作用最終促進(jìn)了早期血管化。相對于其他治療方法,電針刺激的優(yōu)勢是能夠抑制瘢痕形成。瘢痕組織是創(chuàng)面愈合過程中成纖維細(xì)胞異常增殖、細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原合成不平衡、生長因子的過度沉積等造成的異常結(jié)局。瘢痕最終形成之后難以去除,影響美觀,而電針刺激可以增強(qiáng)瘢痕局部血液循環(huán)流動(dòng)從而抑制纖維組織的過度增生[28]。

        綜上所述,目前難愈性創(chuàng)面的治療已經(jīng)取得了可喜的進(jìn)展。而微創(chuàng)治療技術(shù)基于影響創(chuàng)面愈合的相關(guān)病理生理機(jī)制,在促進(jìn)創(chuàng)面愈合上的成效顯著,同時(shí)縮短了治療時(shí)間,避免了醫(yī)療資源浪費(fèi),顯著提高了患者的生存質(zhì)量。相信在不久的未來,難愈性創(chuàng)面這一難題終將在廣大臨床工作者的努力下順利解決,造福于廣大患者。

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