朱茜，張巖，倪曉潔，楊嬌弟

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎移植中心，浙江 溫州 325015

侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）是指真菌侵入人體組織、血液、器官，并在其中 生長繁殖導(dǎo)致組織、器官損害和炎癥反應(yīng)的疾病[1]。在實體器官移植受者（transplant recipients，TR）中，IFD發(fā)病率和病死率均較高[2-3]。新型隱球菌感染是TR中第三常見的侵襲性真菌感染，占7.0%～8.0%，僅次于念珠菌和曲霉菌感染[4]。近年來器官移植數(shù)量在全世界急劇增加，其中2018年我國共完成器官移植手術(shù)20 201例[2，5-6]。

隱球菌感染多發(fā)生于腎移植患者，一半以上患者表現(xiàn)為播散性疾病，如果累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，約有33%會出現(xiàn)真菌血癥[7]，但關(guān)于腎移植術(shù)后隱球菌感染的報道較少，本研究針對臨床特征及治療過程進(jìn)行分析總結(jié)，以期提高臨床診療水平。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2014年6月至2019年9月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院移植科腎移植術(shù)后新型隱球菌性腦膜炎患者共9例，均通過腦脊液培養(yǎng)和腦脊液墨汁涂片確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎移植術(shù)后合并隱球菌感染，但未引起隱球菌腦膜炎的。②臨床相關(guān)資料及隨訪治療不完整的。收集資料包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床特征、感染累及部位、發(fā)病至確診時間、移植后發(fā)病時間、腦脊液結(jié)果及壓力、伴隨其他感染、免疫治療方案、抗真菌治療方案、血肌酐、臨床轉(zhuǎn)歸。

1.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]①有效。完全緩解：患者在觀察期內(nèi)存活，IFD相關(guān)癥狀和體征、影像學(xué)異常全部消失，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除。對于隱球菌病患者要求血中或腦脊液中、原感染部位病原菌清除。部分緩解：患者在觀察期內(nèi)存活，IFD相關(guān)癥狀和體征、影像學(xué)異常有所改善，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除。②無效。穩(wěn)定：患者在觀察期內(nèi)存活，IFD相關(guān)癥狀和體征無改善，且臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)綜合評估未提示疾病進(jìn)展。隱球菌病患者持續(xù)腦脊液或其他感染部位標(biāo)本培養(yǎng)陽性。疾病進(jìn)展：臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)綜合評估提示疾病進(jìn)展，包括臨床癥狀及體征加重或惡化（如感染性休克、播散性真菌?。跋駥W(xué)出現(xiàn)新發(fā)病灶或原感染病灶加重或擴(kuò)大，可持續(xù)分離出真菌或活檢陽性。死亡：與IFD直接或間接相關(guān)的各種原因?qū)е滤劳觥?/p>

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案 隱球菌病的診斷主要依靠病理，其影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)影。對于播散性隱球菌病，血清或腦脊液隱球菌抗原檢測和血、尿培養(yǎng)陽性是主要確診手段。隱球菌病容易并發(fā)腦炎及腦膜炎，腦脊液墨汁涂片鏡檢陽性。根據(jù)器官移植受者IFD臨床診療技術(shù)規(guī)范（2019版）[8]，隱球菌性腦膜炎治療方案：誘導(dǎo)治療采用兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）0.7～1.0 mg/（kg·d） 或者聯(lián)用5氟胞嘧啶（5FC）100 mg/（kg·d），連用2周。鞏固治療用氟康唑400～800 mg/d，連用8周，維持治療氟康唑200 mg/d，但根據(jù)臨床情況，治療方案個體化。腎移植術(shù)后多以他克莫司（TAC）+嗎替麥考酚酯（MMF）+甲潑尼龍（PRED）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，需要根據(jù)抗菌藥物來調(diào)整免疫抑制劑。

2 結(jié)果

9例新型隱球菌性腦膜炎腎移植患者中，男7例，女2例，年齡45～63（55.3±7.2）歲。8例伴有高血壓病，5例糖尿病，2例乙型病毒性肝炎。臨床特征：發(fā)熱7例，頭痛4例，咳嗽2例，視物模糊2例，意識障礙1例；有2例同時合并肺部隱球菌感染；腎移植術(shù)后感染發(fā)病時間7（4，7）年；發(fā)病至確診時間12（11，32）d。腦脊液培養(yǎng)陽性8例，且培養(yǎng)結(jié)果均是新型隱球菌。免疫抑制方案：6例為TAC+MMF+PRED，1例為TAC+PRED，2例為環(huán)孢素A（CsA）+MMF+PRED，抗真菌治療方案：9例患者誘導(dǎo)期均為5FC 5 g/d，其中3例聯(lián)合L-AmB 3 mg/（kg·d），3例聯(lián)合氟康唑400 mg/d，鞏固期9例中其中1例因腎毒性改用伏立康唑400 mg/d，其他均為氟康唑400 mg/d，治療療程5～11.5個月，治療期間9例患者移植腎功能穩(wěn)定，血肌酐波動于46～388 μmol/L。隨訪6個月后5例治愈，3例好轉(zhuǎn)，1例死亡。

3 討論

新型隱球菌是一種莢膜酵母，可以引起急性/亞急性或慢性真菌感染的隱球菌病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)最容易受到感染，占70%～80%[9]，且首發(fā)癥狀表現(xiàn)多樣，臨床診斷比較難。本研究320例腎移植術(shù)后患者新型隱球菌性腦膜炎病例9例，發(fā)病率約2.8%，和HUSAIN等[10]報道的多中心臨床數(shù)據(jù)相仿，而MARQUES等[11]報道的葡萄牙單中心發(fā)病率為1.2%，可能原因為本研究的病例數(shù)較少，所表現(xiàn)的臨床特征較局限，針對的臨床治療方案存在偏差。本研究的9例病例，發(fā)病至確診時間8～42[12（11，32）]d。 隱球菌可在初次接觸后發(fā)生，通常是通過吸入病菌或激活潛伏感染，為典型的遲發(fā)性感染，GEORGE 等[12]的一項大型回顧性隊列研究數(shù)據(jù)為腎移植術(shù)后中位發(fā)病時間616 d，梁贛鋒等[13]報道的浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎移植術(shù)后感染隱球菌的中位發(fā)病時間是4年。本研究中，腎移植術(shù)后感染發(fā)病7（4，7）年，與鄭鱈洋等[14]報道的平均發(fā)病時間一致。

新型隱球菌的接觸是普遍的，但很少引起免疫功能正常的健康群體的臨床嚴(yán)重感染，在本研究病例中也存在一些不確定的風(fēng)險因素，但樣本量少，不能作為判斷依據(jù)。有研究表明男性的發(fā)病率和嚴(yán)重程度更高[15-16]，本研究確診的9例病例中，男8例，女1例。雖然在最近的臺灣病例對照研究[17]中，糖尿病并沒有被發(fā)現(xiàn)是一個危險因素，但本研究病例中5例合并糖尿病，6例腎功能不全，至于合并糖尿病、腎功能不全是否是增加隱球菌病感染的風(fēng)險，有待進(jìn)一步收集病例，擴(kuò)大樣本量進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。腎移植患者處于深層免疫抑制狀態(tài)，增加了侵襲性疾病的風(fēng)險。本研究有2例合并肺部新型隱球菌感染，1例合并肺部奴卡菌感染，1例合并泌尿系解脲支原體感染，3例合并巨細(xì)胞病毒感染，未發(fā)生交叉感染。

在免疫抑制治療方案中，大多數(shù)為TAC+MMF+ PRED方案，TAC作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）的一種，是主要的免疫抑制藥物，并不影響隱球菌病的發(fā)生率，甚至可能對病死率有保護(hù)作用，特別是基線腎功能不佳患者的選擇，而且它能更有效地穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦屏障[18]。鈣調(diào)磷酸酶在細(xì)胞生物學(xué)中具有重要作用和抗真菌作用，與氟康唑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。本研究病例中僅有2例選用CsA+MMF+PRED方案，其他均因腎功能不佳首選TAC。

新型隱球菌性腦膜炎傳統(tǒng)的治療是兩性霉素B聯(lián)合5FC、氟康唑抗真菌感染，兩性霉素B聯(lián)合5FC是美國感染病學(xué)會推薦的原始治療方案[19]。目前，我國治療新型隱球菌性腦膜炎最主要是推薦采用氟康唑、兩性霉素B等，其中兩性霉素B一直是經(jīng)驗性治療的首選藥[20]，但由于它在使用過程中會導(dǎo)致患者腎毒性、血鉀濃度降低等不良反應(yīng)，所以在抗真菌治療的過程中，由于移植種類、受者的情況及使用的免疫抑制劑的個體化差異較大，在臨床抗真菌治療的決策中缺乏指導(dǎo)意義。伏立康唑是新型的抗真菌藥物，能穿透血腦屏障，到達(dá)人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)[21]。本研究9例患者確診后均給予抗真菌治療。其中1例誘導(dǎo)期5FC 5 g/d 6周后因血肌酐升高＞350 μmol/L，鞏固期調(diào)整為伏立康唑400 mg/d。因伏立康唑與免疫抑制劑CsA有藥物協(xié)同作用，常見的不良反應(yīng)有視覺障礙（包括視覺模糊、畏光和色覺障礙）、皮膚反應(yīng)（皮疹或光過敏）、惡心、發(fā)熱、腹瀉、頭痛等，其中視覺障礙發(fā)生率高達(dá)30%。鄒國平等[22]報道的伏立康唑治療真菌性腦膜炎的療效觀察中有出現(xiàn)肝功能損傷等不良反應(yīng)。本研究中1例伏立康唑治療后轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)復(fù)方甘草酸苷針等護(hù)肝治療后恢復(fù)正常；出現(xiàn)輕微的視覺模糊1例，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等。

綜上，機會性真菌感染在移植受者中仍然是一個嚴(yán)重的問題，均為遲發(fā)感染或潛伏感染，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，病程久，涉及多個學(xué)科的聯(lián)合診療，給早期診斷及治療增加困難，所以強調(diào)積極預(yù)防、早期診斷和多學(xué)科協(xié)助，而且治療中抗真菌藥物的個體化選擇和足量是預(yù)后的關(guān)鍵，同時腎移植受者的性別，合并糖尿病、腎功能不全等是否是感染新型隱球菌性腦膜炎的潛在危險因素，需進(jìn)一步增加病例數(shù)來證實。