張國瑞 馬賽 和麗麗 郭藝芳

(1.河北醫(yī)科大學(xué)附屬石家莊市第三醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050011；2.河北省人民醫(yī)院老年心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是2型糖尿病患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥以及致死和致殘的主要原因。2型糖尿病的治療核心是在有效降糖的同時對其他各種心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，以降低CVD相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。因此，針對2型糖尿病患者選擇心血管獲益的降糖藥尤為重要。眾所周知，通過二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類以及α-糖苷酶抑制劑等傳統(tǒng)降糖藥雖然可有效降糖，但尚缺乏可靠證據(jù)表明其能降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucose co-transporter，SGLT)-2抑制劑是近年來開始在臨床廣泛應(yīng)用的新型口服降糖藥。越來越多的證據(jù)表明，此類降糖藥不僅可有效降糖，并可顯著地降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，同時具有良好的安全性，為2型糖尿病合并CVD患者的管理提供了理想選擇?，F(xiàn)就SGLT-2抑制劑在心血管獲益的臨床新進(jìn)展及指南推薦做一綜述。

1 SGLT-2抑制劑簡述

SGLT是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，而腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由SGLT-2介導(dǎo)。正常情況下，健康個體每天有160～180 g葡萄糖通過腎小球?yàn)V過，但幾乎被完全重吸收。SGLT包括兩種亞型：SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要在腸道、心臟和腎臟中表達(dá)，而SGLT-2幾乎僅在腎皮質(zhì)中表達(dá)。SGLT-2是一種高親和力的葡萄糖載體，以1∶1的比例主動轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和葡萄糖，調(diào)控葡萄糖的重吸收[1]。生理?xiàng)l件下，經(jīng)腎小球?yàn)V過的葡萄糖80%～90%由腎小管SGLT-2負(fù)責(zé)重吸收，其余10%～20%由位于近端小管遠(yuǎn)端的SGLT-1重吸收[2]。2型糖尿病患者編碼SGLT-2的mRNA及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物合成增加，SGLT-2的內(nèi)在活性也增加，重吸收葡萄糖的能力增加，可最大限度地減少尿糖丟失，與此同時，Na+的重吸收增加，促進(jìn)高血壓的發(fā)生和發(fā)展[3]。多項(xiàng)研究已證實(shí)：SGLT-2抑制劑可通過減少葡萄糖在腎臟的重吸收而降低血糖，同時具有減輕體重、降低血壓及尿酸等多效性。基于其有效性及安全性，近年來已在歐美批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑有4種：達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈和ertugliflozin。

2 SGLT-2抑制劑心血管獲益的研究進(jìn)展

2型糖尿病的治療已從單純的血糖控制為目的治療理念，發(fā)展為綜合全面及個體化的管理，以降低CVD的發(fā)生率并改善患者的臨床預(yù)后。因此，新型口服降糖藥除了評估其降糖能力及安全性外，更應(yīng)關(guān)注其是否具有心血管獲益。SGLT-2抑制劑可有效地降低CVD的發(fā)生率以及心力衰竭(心衰)住院率，從而改善CVD的預(yù)后。

2.1 恩格列凈

恩格列凈的早期研究EMPA-REG OUTCOME結(jié)果提示，恩格列凈不僅可降低復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，還能降低心衰住院率、CVD相關(guān)死亡及全因死亡率[4]。隨后公布的該研究的數(shù)據(jù)分析再次證實(shí)，SGLT-2抑制劑可顯著改善2型糖尿病患者的CVD預(yù)后。其亞組分析顯示，無論高危還是低危心衰風(fēng)險(xiǎn)，恩格列凈均能改善心衰預(yù)后[5]。對于合并腎臟基礎(chǔ)疾病的亞組人群，恩格列凈較安慰劑組顯著降低CVD死亡29%，降低全因死亡24%，降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)39%，降低全因住院風(fēng)險(xiǎn)19%[6]。對于動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)，恩格列凈顯示出廣泛的心血管獲益，其中接受過冠狀動脈旁路移植術(shù)患者，與安慰劑組相比，恩格列凈可顯著降低CVD死亡48%，降低全因死亡43%，降低心衰住院50%，降低新發(fā)或惡化腎病35%[7]。EMPA-REG OUTCOME研究證實(shí)恩格列凈是可使受試者心血管獲益的新型降糖藥，將給臨床帶來更優(yōu)質(zhì)的治療方案選擇。EMPA-HEART Cardiolink 6研究采用隨機(jī)對照安慰劑設(shè)計(jì)，6個月的治療后，受試者收縮壓顯著下降，紅細(xì)胞壓積明顯上升，而主要指標(biāo)左心室質(zhì)量指數(shù)明顯減小。該研究還顯示恩格列凈的心血管保護(hù)作用與其防止和逆轉(zhuǎn)左心室重塑相關(guān)，同時進(jìn)一步顯著改善患者的血流動力學(xué)。研究表明，在完善的常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，恩格列凈對血流動力學(xué)和心臟結(jié)構(gòu)的有益作用依然顯著[8]。

通過以上研究證實(shí)，無論2型糖尿病伴CVD患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)高低，是否有ASCVD，是否有腎臟病病史，恩格列凈在改善CVD死亡和心衰住院等CVD結(jié)局方面均有顯著的作用，均可使不同人群獲益。

2.2 達(dá)格列凈

DECLARE-TIMI 58研究是迄今規(guī)模最大的關(guān)于SGLT-2抑制劑對CVD預(yù)后的研究，結(jié)果表明：達(dá)格列凈顯著降低2型糖尿病患者的心衰住院或CVD死亡以及減少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)。該研究首次證實(shí)，無ASCVD病史的2型糖尿病患者可通過應(yīng)用達(dá)格列凈降低心衰住院與CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有里程碑意義[9-10]。DAPA-HF試驗(yàn)評估了達(dá)格列凈用于慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的有效性和安全性。研究顯示，與心衰標(biāo)準(zhǔn)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈可降低主要結(jié)局相對風(fēng)險(xiǎn)26%，其中CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降18%，心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)顯著下降30%。更值得關(guān)注的是，該藥可使受試者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%，顯著改善受試者堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷評分。另外，亞組分析提示，無論患者是否合并2型糖尿病，其獲益相當(dāng)，且兩組間不良反應(yīng)事件發(fā)生率無顯著差異[11-12]。新近發(fā)表的該研究亞組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈對于HFrEF的療效及安全性與利尿劑相當(dāng)。研究表明達(dá)格列凈降低了CVD死亡或心衰惡化的復(fù)合事件[13]。另外，專門針對心衰患者的DEFINE-HF研究共納入263例HFrEF患者，隨機(jī)分至達(dá)格列凈或安慰劑組。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，應(yīng)用達(dá)格列凈的HFrEF患者可迅速減輕臨床癥狀，經(jīng)堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷評估的疾病健康狀況改善的比例顯著提高，并改善生活質(zhì)量[14]。

2.3 卡格列凈

有關(guān)卡格列凈的多項(xiàng)研究均證實(shí)了其降糖外的心血管獲益。其中CANVAS研究共納入10 142例伴有高危CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，研究表明，與安慰劑組相比，卡格列凈治療組心血管復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率降低14%?？ǜ窳袃糁委熃M心衰住院風(fēng)險(xiǎn)減少33%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低40%。與安慰劑組相比，卡格列凈治療組嚴(yán)重不良事件相對較少。兩組在不良事件導(dǎo)致停藥方面并未觀察到差異。本研究表明在合并高CVD風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中，接受卡格列凈的參與者發(fā)生CVD死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組患者，但截肢風(fēng)險(xiǎn)增高[15]。另一項(xiàng)研究(CREDENCE研究)旨在探索卡格列凈是否能在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上帶來腎臟硬終點(diǎn)的獲益。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈治療組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低30%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)(終末期腎病、血清肌酐倍增和腎臟死亡的復(fù)合終點(diǎn))降低34%。與此同時，卡格列凈組復(fù)合心血管終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)的發(fā)生率降低20%，因心衰住院降低39%。兩組受試者間截肢或骨折風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。研究認(rèn)為，卡格列凈可顯著降低合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者腎臟復(fù)合終點(diǎn)與CVD發(fā)生率，且不增加截肢與骨折風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.4 ertugliflozin

ertugliflozin是一種相對較新的SGLT-2抑制劑類藥物，被批準(zhǔn)用于飲食和運(yùn)動的輔助藥物來改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。VERTIS-CV研究旨在評價(jià)ertugliflozin的心血管安全性。研究共納入34個國家的8 246例合并CVD的2型糖尿病患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加用ertugliflozin 15 mg、ertugliflozin 5 mg或安慰劑，主要研究終點(diǎn)為包括CVD死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中在內(nèi)的MACE。2020年美國糖尿病協(xié)會年會上公布試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，ertugliflozin治療組與安慰劑組的MACE的總體發(fā)生率相似。關(guān)鍵次要復(fù)合研究終點(diǎn)(CVD死亡或CVD住院或心衰)兩組同樣無顯著差異，但在心衰住院風(fēng)險(xiǎn)方面，與安慰劑組相比，ertugliflozin治療組降低了30%。在腎臟保護(hù)方面，與安慰劑組相比，ertugliflozin治療組腎臟相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)未達(dá)到顯著性差異。研究中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在各組相似。VERTIS-CV試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：在CVD高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中，ertugliflozin在CVD發(fā)作、卒中和CVD死亡的復(fù)合終點(diǎn)方面顯示出與安慰劑的非劣性，然而并未達(dá)到其他類SGLT-2抑制劑藥物的獲益程度[17-18]。

3 SGLT-2抑制劑真實(shí)世界研究進(jìn)展

在真實(shí)世界的研究中，SGLT-2抑制劑同樣顯示出明顯的心血管獲益。其中，CVD-REAL研究共納入306 156例2型糖尿病患者，旨在評估SGLT-2抑制劑與心衰、全因死亡率以及心衰和死亡/心衰復(fù)合終點(diǎn)的關(guān)系。結(jié)果表明，與起始服用其他降糖藥的2型糖尿病患者相比，SGLT-2抑制劑降低死亡/心衰復(fù)合事件相對風(fēng)險(xiǎn)，顯著降低心衰發(fā)生率及病死率[19]。CVD-REAL 2研究顯示：與其他口服降糖藥相比，SGLT-2抑制劑組可顯著地降低患者的ASCVD發(fā)生率，其中全因死亡率下降49%，心衰住院率下降36%，全因死亡率與心衰住院率的復(fù)合終點(diǎn)下降40%，心肌梗死發(fā)生率下降19%，卒中發(fā)生率下降32%[20]。EASEL研究是SGLT-2抑制劑在合并CVD的2型糖尿病患者中的真實(shí)世界研究，比較了使用SGLT-2抑制劑與其他降糖藥的2型糖尿病合并CVD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，與CVD-REAL研究相似，EASEL研究中不同SGLT-2抑制劑占比也不同，結(jié)果顯示：SGLT-2抑制劑治療組心衰住院或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降43%，MACE風(fēng)險(xiǎn)下降33%[21]。CVD-REAL 2研究最新公布數(shù)據(jù)顯示：與初始應(yīng)用二肽基肽酶-4抑制劑治療相比，初始應(yīng)用SGLT-2抑制劑治療可顯著降低因心衰住院、死亡以及二者的復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，SGLT-2抑制劑作為初始治療還可顯著降低心肌梗死和卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。

綜上所述，2型糖尿病最主要的危害為CVD，而SGLT-2抑制劑類藥物不僅可控制血糖，還可帶來心血管獲益。多項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)旨在研究SGLT-2抑制劑在有無2型糖尿病的HFrEF和射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者中的作用。DELIVER試驗(yàn)正在確定達(dá)格列凈對HFpEF患者的療效。EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved試驗(yàn)分別探索恩格列凈在2型糖尿病合并HFrEF及HFpEF患者中的使用效果，這些針對心衰患者的試驗(yàn)將會確定SGLT-2抑制劑是否可作為改善HFrEF和HFpEF患者預(yù)后的新藥[23]。

4 SGLT-2抑制劑目前相關(guān)指南推薦

2016年中國制定的《SGLT-2抑制劑臨床合理應(yīng)用中國專家建議》指出：SGLT-2抑制劑可應(yīng)用于成人2型糖尿病患者，當(dāng)飲食和運(yùn)動不能使血糖得到滿意控制或用藥的初始4個月內(nèi)二甲雙胍不能耐受時，可單獨(dú)使用，也可與其他口服降糖藥及胰島素聯(lián)合使用[24]?！都毙許T段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》推薦：SGLT-2抑制劑在降低MACE的同時還可降低患者的CVD死亡、心衰住院風(fēng)險(xiǎn)及再梗死風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上優(yōu)先聯(lián)合應(yīng)用[25]?！吨袊扇?型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥臨床應(yīng)用專家共識》指出：2型糖尿病合并ASCVD或心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危的患者，建議優(yōu)先聯(lián)合應(yīng)用具有心血管獲益證據(jù)的胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)或SGLT-2抑制劑；2型糖尿病合并心衰患者建議優(yōu)先聯(lián)合SGLT-2抑制劑；2型糖尿病合并慢性腎臟病患者建議優(yōu)先聯(lián)合SGLT-2抑制劑，若不能應(yīng)用SGLT-2抑制劑，建議聯(lián)合具有腎臟獲益證據(jù)的GLP-1RA[26]?！陡纳菩难芎湍I臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國專家建議》推薦對于2型糖尿病合并ASCVD或高危因素和慢性腎臟病的患者，應(yīng)首先考慮選用已被證實(shí)改善心血管和腎臟結(jié)局的GLP-1RA或SGLT-2抑制劑，并及早啟動治療，以降低ASCVD和心衰風(fēng)險(xiǎn)，延緩腎臟病變的進(jìn)程，改善患者生存質(zhì)量，延長患者壽命[27]。

2019美國心臟協(xié)會及美國心衰學(xué)會的科學(xué)聲明指出：SGLT-2抑制劑可降低2型糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。將SGLT-2抑制劑用作心衰高風(fēng)險(xiǎn)2型糖尿病患者預(yù)防策略的一部分是合理的[28]。歐洲心臟病學(xué)會公布的《2019慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》，推薦2型糖尿病合并CVD或極高/高心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者使用恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈，以減少M(fèi)ACE的發(fā)生[29]。最新美國糖尿病協(xié)會公布的2型糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)中推薦合并心衰(特別是HFrEF)的2型糖尿病患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑，以減少因心衰住院、MACE以及CVD死亡；推薦合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑，以預(yù)防慢性腎臟病進(jìn)展、因心衰住院、MACE或CVD死亡[30]。新近美國心臟病學(xué)會發(fā)布了《2020專家共識：新療法降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的決策路徑》，對于如何降低合并ASCVD、心衰、糖尿病腎病或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)達(dá)成共識，并詳細(xì)地制定了SGLT-2抑制劑和GLP-1RA兩類新型降糖藥的用藥決策路徑，以指導(dǎo)臨床合理用藥[31]。隨著更多臨床研究及真實(shí)世界研究結(jié)果的公布，該類藥物或可得到更多指南的認(rèn)可與推薦。

5 總結(jié)

心血管并發(fā)癥是2型糖尿病患者致死和致殘的主要原因，降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，改善CVD預(yù)后，始終是2型糖尿病綜合管理的核心策略。循證醫(yī)學(xué)研究已證實(shí)，新型降糖藥SGLT-2抑制劑可顯著降低MACE發(fā)生率及心衰住院率以及改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，為CVD高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者提供了良好的治療選擇，有望成為有效治療2型糖尿病合并CVD尤其是合并心衰的關(guān)鍵藥物。其心血管保護(hù)的可能作用機(jī)制包括：降低血容量，降低血壓，減輕體重，改善內(nèi)皮功能，改善胰島素抵抗，延緩動脈粥樣硬化，改善心肌代謝，抗氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)等，但具體機(jī)制尚不明確。隨著更多研究的開展，SGLT-2抑制劑類藥物心血管獲益的確切機(jī)制將逐漸被闡明。