王前程 劉偉濤 周忠江

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

近年來系統(tǒng)性淀粉樣變心臟損害日漸增多，已知有25種蛋白在遺傳、慢性炎癥狀態(tài)、免疫異常、血液透析和衰老等狀態(tài)下可出現(xiàn)蛋白結(jié)構(gòu)異常，形成淀粉樣有害物質(zhì)浸潤心肌，導(dǎo)致左心室及全心增厚的結(jié)果，早期伴有舒張性心功能不全癥狀的出現(xiàn)，而易被誤診為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)。

甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transthyretin，TTR)沉積引起的心肌損害——甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白淀粉樣變性心肌病(transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM)頗受關(guān)注，該病于2018年被收錄于《中國第一批罕見病目錄》，鑒于國內(nèi)在ATTR-CM診療實踐滯后于國外，筆者在此簡要介紹ATTR-CM的診治進(jìn)展，以期為中國處理ATTR-CM的臨床實踐提供借鑒。

1 ATTR-CM概述

甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白淀粉樣變(transthyretin amyloidosis，ATTR)是由于不穩(wěn)定的TTR分子結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致該蛋白單體異常折疊變成異常的淀粉樣纖維，在細(xì)胞外間隙沉積，從而破壞細(xì)胞和臟器功能的一組進(jìn)展性系統(tǒng)性疾病。TTR解離成單體后錯誤折疊為淀粉樣物質(zhì)，沉積于心肌間質(zhì)，導(dǎo)致限制型心肌病和進(jìn)行性心力衰竭，即為ATTR-CM[1]。

根據(jù)TTR基因有無突變，可將ATTR分為突變型和野生型兩類。遺傳型ATTR(hereditary ATTR，hATTR)也稱為突變型ATTR(mutant ATTR，ATTRm)，為常染色體顯性遺傳，由TTR基因突變引起，目前已發(fā)現(xiàn)130多種突變基因[2]，部分突變有家族聚集性，并以神經(jīng)功能損害為首發(fā)表現(xiàn)，可累及運(yùn)動、感覺、自主神經(jīng)和其他臟器[3]。已知Val122Ile、Ile68Leu、Thr60Ala和Leu111Met等位點突變以心肌受損為主，而Val30Met突變以神經(jīng)受損為主[4]。hATTR好發(fā)于葡萄牙、瑞典北部、日本和非洲裔美國黑人。此類患者預(yù)期壽命2～6年，其中ATTRm-CM患者中位生存期為2.5年[5]。

野生型ATTR(wild type ATTR，ATTRwt)無基因突變，是在后天環(huán)境及誘因作用下自身發(fā)生蛋白分子變異，形成淀粉樣蛋白沉積。ATTRwt好發(fā)于60歲以上人群，有明顯性別差異(男多于女)。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床上一些以高血壓導(dǎo)致左心室肥大解釋的HFpEF，實際上是ATTR-CM[6]。有25%的老年人群、13%～16%的HFpEF患者[7]和8%的經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)患者可能已罹患ATTR-CM。ATTRwt-CM患者臨床預(yù)后極差，中位生存為3.6年[8]，大多數(shù)患者死于心力衰竭和/或猝死[9]。

2 ATTR-CM的發(fā)病機(jī)制

TTR的異常解聚是該病發(fā)生的核心機(jī)制。當(dāng)TTR基因單個核苷酸發(fā)生突變時，TTR四聚體就容易解離為單體并錯誤折疊，產(chǎn)生異常的淀粉樣纖維，在器官或組織的細(xì)胞外區(qū)沉淀。多數(shù)研究認(rèn)為淀粉樣沉積物的物理破壞是導(dǎo)致器官功能障礙的主要原因[10]，也有證據(jù)表明具有毒性的前纖維狀淀粉樣蛋白是破壞心臟功能的主要因素[9]。hATTR可表現(xiàn)為神經(jīng)病變、心肌病變或二者混合。ATTRwt的發(fā)病機(jī)制暫不明確，可能與氧化應(yīng)激和退行性變有關(guān)，導(dǎo)致編碼無異常的TTR蛋白沉積，而其主要表現(xiàn)為心肌病變。

3 ATTR-CM的臨床表現(xiàn)

ATTR-CM起病隱匿，無典型癥狀和體征，累及心肌時主要臨床表現(xiàn)為心力衰竭，常被漏診和誤診，診斷率<2%。hATTR發(fā)病年齡早，常60歲之前發(fā)病，累及器官多，癥狀重，進(jìn)展快，常有早發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害[3]；ATTRwt發(fā)病年齡晚，常60歲以后發(fā)病，部分病例起病前可有單側(cè)甚至雙側(cè)腕管綜合征，隨后出現(xiàn)心臟受累和舒張功能不全[11]。

ATTR-CM患者心電圖早期電壓正常，隨病情加重，出現(xiàn)P波增寬、雙向和切跡，提示左心房增大；左心室增厚明顯時可出現(xiàn)肢體和左胸導(dǎo)聯(lián)(V5和V6)低電壓(定義為所有肢體導(dǎo)聯(lián)的QRS波群振幅≤0.5 mV或所有胸前導(dǎo)聯(lián)的QRS波群振幅≤1 mV)，15%的ATTR患者會出現(xiàn)心電低電壓[12]；部分患者出現(xiàn)前胸導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，甚至出現(xiàn)Q波心肌梗死圖形，類似陳舊性心肌梗死的假性心肌梗死表現(xiàn)；ST段和T波改變常見，相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)電軸左偏、傳導(dǎo)阻滯、期前收縮以及心房顫動[5，13]。

hATTR還可出現(xiàn)多發(fā)神經(jīng)功能損害，自主神經(jīng)功能受累(體位性低血壓、胃腸道癥狀、汗液減少、尿潴留和尿失禁等)，玻璃體羊毛樣渾濁和腎功能減退。胃腸道黏膜嚴(yán)重淀粉樣變可出現(xiàn)體重減少和惡病質(zhì)。尸檢資料顯示80歲以上的男性患者中有22%～25%心肌標(biāo)本出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積。臨床中有10%～15%的HFpEF患者經(jīng)無創(chuàng)影像學(xué)檢查最終證實為ATTR-CM[7]。

4 ATTR-CM的診斷

4.1 臨床線索

(1)有淀粉樣病變家族史和/或多發(fā)性神經(jīng)損害家族史并出現(xiàn)心功能不全表現(xiàn)；(2)不明原因神經(jīng)痛和感覺神經(jīng)功能異常；(3)不明原因腕管綜合征和/或椎管狹窄；(4)心功能不全合并肱二頭肌腱斷裂；(5)不明原因腸功能紊亂和/或自主神經(jīng)功能障礙；(6)不明原因棉絮樣玻璃體渾濁；(7)60歲以上出現(xiàn)不明原因HFpEF而無高血壓病史；(8)高齡患者新出現(xiàn)左心室肥大；(9)不明原因出現(xiàn)心電圖低電壓、房室及左束支傳導(dǎo)阻滯/心臟超聲異常(室間隔和左心室后壁厚度>1.2 cm，右心室壁和心瓣膜增厚及左心室收縮功能異常)；(10)老齡低血流速度和低跨瓣壓差的主動脈瓣狹窄患者；(11)之前高血壓不明原因血壓降低；(12)高血壓患者不能耐受β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。

4.2 影像學(xué)診斷

4.2.1 心臟超聲

可見左心室/雙心室，甚至全心增厚，出現(xiàn)左心室舒張期限制型心肌病表現(xiàn)；主動脈瓣或多個瓣膜超聲信號增強(qiáng)；左心室游離壁和/或室間隔肥厚，往往有心房增大伴有右心室游離壁和房間隔的厚度增加；心肌可呈現(xiàn)高亮淀粉纖維樣物質(zhì)異?；芈?，房室瓣、右心室游離壁和/或房間隔厚度增加及心包分泌液過多。左心室長軸應(yīng)變分析及二維斑點追蹤技術(shù)更能精準(zhǔn)地評估心肌損害，有助于鑒別診斷。有一項研究發(fā)現(xiàn)：遺傳型V122Ile hATTR-CM患者心臟功能嚴(yán)重障礙，每搏量、右心房面積指數(shù)、長軸應(yīng)變及E/e’比等參數(shù)低，一部分患者合并嚴(yán)重主動脈瓣狹窄，此組患者預(yù)后最差，死亡率最高，ATTRwt-CM心功能損害次之，臨床預(yù)后稍好[14]。

4.2.2 磁共振成像

因淀粉樣物質(zhì)滲出引起細(xì)胞間隙增加，導(dǎo)致釓對比劑延遲排空，從而出現(xiàn)延遲強(qiáng)化。心肌淀粉樣變的特征性表現(xiàn)包括：心內(nèi)膜及心肌層環(huán)狀釓劑延遲強(qiáng)化；不同于其他原因造成的心肌厚度增加，內(nèi)膜下增強(qiáng)是心肌淀粉樣變最常見的延遲增強(qiáng)形式；延遲顯像范圍不等，可為局部或廣泛的、心內(nèi)膜下或透壁性的。延遲顯像提示預(yù)后不良，透壁性的比心內(nèi)膜下的更差。延遲增強(qiáng)磁共振成像診斷心肌淀粉纖維樣變準(zhǔn)確性高，其敏感性為80%，特異性為94%，陰性預(yù)測值為85%，陽性預(yù)測值為92%。早期即出現(xiàn)心肌延遲強(qiáng)化，結(jié)合心內(nèi)膜延遲強(qiáng)化能使診斷的準(zhǔn)確性提高到97%。T1顯像提示ATTR患者淀粉樣物質(zhì)沉積比輕鏈型淀粉樣變性患者更為廣泛。

4.2.3 骨放射性核素閃爍顯像

锝標(biāo)記的顯像劑如99mTc-DPD、99mTc-HMDP和99mTc-PYP。上述顯像劑檢測ATTR的效果比輕鏈型淀粉樣變性高。一項薈萃分析顯示，這些顯像劑診斷ATTR的敏感性>99%，特異性為86%。有研究通過心肌活檢證明，94%的ATTR心肌對锝標(biāo)記的顯像劑有中至高度的攝取率，而有21%的輕鏈型淀粉樣變性心肌對锝標(biāo)記的顯像劑攝取較強(qiáng)。排除異常球蛋白血癥，ATTR心肌對锝標(biāo)記的顯像劑有中至高度的攝取率，其陽性預(yù)測值為100%[15]。99mTc-DPD閃爍照相簡單易行，無創(chuàng)，核素污染少，性價比高，其掃描時間短(<1.5 h)，此骨核素掃描特異性及敏感性高(>90%)。

4.3 ATTR-CM的確診

組織活檢及病理檢查：懷疑ATTR-CM，首選的部位為心內(nèi)膜或心肌活檢。如果無條件進(jìn)行心肌活檢，皮下脂肪組織和消化道黏膜等可作為替代部位進(jìn)行活檢，協(xié)助診斷?；顧z的組織被剛果紅染色后在偏振光顯微鏡下，蘋果綠雙折射是淀粉樣變心肌病的特征性組織學(xué)改變；免疫熒光染色協(xié)助明確淀粉樣物質(zhì)前體，血漿免疫固態(tài)電泳協(xié)助判斷淀粉樣變類型；激光顯微切割質(zhì)譜分析協(xié)助判斷淀粉樣變分型，顯著提高診斷準(zhǔn)確率(從76%到94%)[16]。值得注意的是，由于取材部位和病變分布差異，組織活檢陰性時不能排除診斷。

基因檢測：組織學(xué)檢查陰性和臨床高度疑診患者，可行基因檢測。通過基因測序檢測突變基因，從而明確診斷。對ATTR基因進(jìn)行全部序列分析，突變基因檢出率>99%。對于高度懷疑ATTR-CM但測序分析陰性的患者，缺失/復(fù)制分析檢測技術(shù)有助于確定診斷。結(jié)合臨床癥狀、體征、家族史、組織活檢和基因檢測等輔助檢查結(jié)果，可以確定ATTR-CM診斷。

針對高度懷疑ATTR的患者，放射性核素骨掃描顯示心肌對锝標(biāo)記的顯像劑有中至高度的攝取率，聯(lián)合血液和尿液檢測出淀粉樣變的TTR，可能可取代心內(nèi)膜活檢作為確診方法。

5 ATTR-CM的治療進(jìn)展

ATTR-CM的治療主要分為針對癥狀及針對病因兩部分。針對癥狀，利尿是治療ATTR-CM的重要手段。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑降低心臟后負(fù)荷及抑制心臟重構(gòu)，讓多數(shù)心力衰竭患者受益，但因低血壓以及腎功能損害，需謹(jǐn)慎使用。鈣拮抗劑及洋地黃可加速淀粉樣變沉積速度以及加重心力衰竭和增加死亡率，并且存在藥物蓄積加重病情的風(fēng)險，因此應(yīng)避免使用地高辛和鈣拮抗劑，安裝起搏器和植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器并不能減少猝死的發(fā)生。

針對病因，ATTR-CM的徹底治療需延緩、阻斷或逆轉(zhuǎn)淀粉樣物質(zhì)的沉積。治療策略包括阻止淀粉樣物質(zhì)的生成，松解和破壞組織內(nèi)已形成和沉積的淀粉樣物質(zhì)。結(jié)合患者實際病情，目前可選擇的較為成熟的治療途徑有：(1)肝移植：供體移植肝合成的正常TTR替代受體突變的TTR蛋白；(2)低分子TTR穩(wěn)定劑：減少TTR沉積；(3)基因沉默：使用TTR的mRNA干擾核酸，減少ATTR-CM患者肝臟分泌TTR。

5.1 器官移植

5.1.1 原位肝移植

原位肝移植是治療hATTR最有效的方法[17-20]，肝臟移植有效減少95%突變TTR的生成，減慢甚至終止ATTR的進(jìn)展。肝臟移植顯著延長生存，年齡<50歲的攜帶ATTR V30M突變基因的早期患者對此效果明顯，但對非ATTR V30M攜帶者的死亡率未見顯著下降。資料顯示肝移植能延長hATTR患者生存期，5年總生存率為77%。

5.1.2 多器官移植

肝臟和心臟/腎臟移植聯(lián)合治療的患者比僅移植肝臟的患者生存期長5年。尤其對于并發(fā)心臟受累患者，可考慮肝臟-心臟聯(lián)合移植[21]。

5.2 藥物治療

5.2.1 TTR蛋白四聚體穩(wěn)定劑

(1)氯苯唑酸(tafamidis)：是一種選擇性較好且療效較佳的小分子TTR穩(wěn)定劑，口服后與TTR結(jié)合，可減少正常TTR四聚體解聚，從而抑制TTR淀粉樣蛋白原纖維形成，目前日本和歐洲已獲批該藥用于ATTR神經(jīng)病變。有臨床試驗顯示，tafamidis顯著降低ATTR-CM全因死亡和心血管住院[22]。2019年美國FDA正式批準(zhǔn)tafamidis用于治療ATTR-CM。(2)二氟尼柳(diflunisal)：屬于水楊酸類抗炎藥，臨床研究表明該藥通過非特異性結(jié)合穩(wěn)定健康人和家族性淀粉樣變患者體內(nèi)的TTR四聚體[23]。該藥雖已在國內(nèi)上市，但適應(yīng)證并不包括ATTR。(3)AG10：AG10是一種口服的小分子，能與TTR四聚體以強(qiáng)的氫鍵結(jié)合，可有效穩(wěn)定TTR四聚體。AG10治療ATTR-CM患者的Ⅱ期臨床藥物試驗已完成，耐受性良好，Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中[24]。(4)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯：屬于自然多酚類物質(zhì)，一種綠茶茶素。

5.2.2 基因沉默

干擾編碼TTR的DNA序列轉(zhuǎn)錄成的mRNA即可抑制TTR的內(nèi)源性合成，目前正在不斷研究的兩項技術(shù)是小分子干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)技術(shù)和反義寡核苷酸技術(shù)。siRNA特異結(jié)合TTR mRNA，抑制TTR的生成；反義寡核苷酸通過主動或被動的機(jī)制特異性結(jié)合TTR mRNA，抑制TTR的生成。美國FDA批準(zhǔn)兩種藥物用于ATTR的基因干預(yù)治療，即patisiran和inotersen，用于減少肝臟TTR的生成，緩解神經(jīng)病變和心臟損害，這兩種藥物于2018年獲批用于治療ATTR 1期和2期患者。(1)patisiran：是包裝在脂質(zhì)納米微粒中的siRNA，雙鏈結(jié)構(gòu)，以特定序列選擇性結(jié)合靶mRNA，通過酶降解作用達(dá)到沉默TTR基因的結(jié)果。APOLLO研究顯示，試驗組左心室壁厚度和N末端腦鈉肽前體水平明顯低于安慰劑組。APOLLO-B研究將探索ATTR-CM患者的心功能和預(yù)后[25]。(2)inotersen(商品名Tegsedi)：人工合成的單鏈反義寡核苷酸，以特定序列選擇性結(jié)合TTR mRNA，導(dǎo)致其被內(nèi)源性核糖核酸酶I降解，抑制TTR蛋白生成。NEURO-TTR研究證實inotersen可改善ATTRm患者的神經(jīng)系統(tǒng)評分和生活質(zhì)量[26]，于2018年獲得歐盟和美國FDA批準(zhǔn)用于治療ATTRm周圍神經(jīng)病。ATTR-CM相關(guān)的Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

5.2.3 TTR蛋白纖維分解劑

(1)強(qiáng)力霉素和牛磺熊去氧膽酸：可使沉積的TTR纖維松解和破壞。(2)抗ATTR單克隆抗體：促使已沉積的TTR蛋白溶解和消失，正在臨床Ⅰ期研究的制劑有抗血清淀粉樣蛋白P作用的dezamizumab，為IgG1[27]。

5.2.4 藥物治療的選擇

目前在國外被批準(zhǔn)用于ATTR-CM的藥物中，tafamidis和diflunisal既可用于ATTRwt-CM，也可用于hATTR-CM，patisiran和inotersen僅適用于hATTR-CM。

6 預(yù)后

ATTR為進(jìn)展性多系統(tǒng)性疾病，預(yù)后不佳，進(jìn)展速度與臨床表型和基因遺傳密切相關(guān)。hATTR V30M基因突變起病后患者平均生存9～11年，死亡原因主要為嚴(yán)重營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、腎功能衰竭、心力衰竭和猝死；其他類型的基因突變預(yù)后資料不詳。ATTR以心肌損害和心功能不全為主要表現(xiàn)時，預(yù)后不良，患者平均生存5～6年。

綜上所述，心肌淀粉樣變涉及23種蛋白，ATTR只是其中的一種。由于ATTR-CM無典型癥狀和體征，其臨床表現(xiàn)主要為心力衰竭，容易被誤診和漏診，心血管醫(yī)生應(yīng)加深對此病的認(rèn)識，在常規(guī)檢查的基礎(chǔ)上盡早啟動磁共振成像、受累臟器活檢及相關(guān)突變基因檢測，以求早期診斷和早期治療，可提高生存率，改善預(yù)后。

國外ATTR-CM診斷及治療水平顯著提高，ATTR-CM病例大幅度增加，從疑似病例的臨床篩查、影像學(xué)評估、組織活檢到基因測序已流程化。至今，美國、英國、法國及意大利已建立“淀粉樣變診治中心”，2019年9月美國淀粉樣變聯(lián)合會發(fā)布了ATTR疑診/診斷專家共識。相比之下中國在此領(lǐng)域尚存巨大差距，大多數(shù)臨床醫(yī)師甚至心內(nèi)科醫(yī)師對此缺乏認(rèn)識，將淀粉樣變籠統(tǒng)地認(rèn)為是一種病，導(dǎo)致ATTR-CM的臨床漏診和誤診，嚴(yán)重制約了患者的診治和預(yù)后?？s短確診時間和提高診斷率，是當(dāng)前迫切需解決的任務(wù)之一。