帥壯 魏婷 唐鍇 鄒璐蔚 李宗宇 王玉兵 呂湛

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000)

心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常，隨著人口老齡化，房顫的發(fā)病率逐漸升高，預(yù)計到2050年，亞洲房顫患者將達(dá)7 200萬，其中可能有約290萬人發(fā)生房顫相關(guān)性卒中[1]，因此，深入研究房顫的發(fā)生機(jī)制，進(jìn)一步探索更有效的治療方案，并評估其射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險尤為重要。目前認(rèn)為房顫的發(fā)生與以下病理生理和解剖改變密切相關(guān)[2-4]：(1)心房電重構(gòu)：包括L型Ca2+電流、各種K+電流的調(diào)節(jié)和細(xì)胞縫隙連接功能的異常；(2)結(jié)構(gòu)重構(gòu)：包括心房組織特性、大小和超微結(jié)構(gòu)的改變；(3)自主神經(jīng)功能異常：包括心臟內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)和外在神經(jīng)系統(tǒng)的活動及支配區(qū)域的異常。然而，仍有一部分房顫患者的發(fā)病機(jī)制不能用上述機(jī)制解釋，被歸于特發(fā)性房顫。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，β1受體自身抗體(β1-adrenergic receptor autoantibody，β1R-AAb)和M2受體自身抗體(M2-muscarinic receptor autoantibody，M2R-AAb)與房顫的發(fā)生和發(fā)展以及射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險密切相關(guān)[5-6]。

1 β1R-AAb和M2R-AAb與房顫的發(fā)生

許多與自身免疫相關(guān)的疾病如1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎性腸病等，可通過自主神經(jīng)損害、炎癥和氧化應(yīng)激等引起繼發(fā)性心臟損害，導(dǎo)致房顫的發(fā)生[7]，這提示自身免疫可能與房顫的發(fā)生有關(guān)，而β1R-AAb和M2R-AAb的發(fā)現(xiàn)，則進(jìn)一步表明自身免疫的異?？赡苤苯訁⑴c了房顫的發(fā)生。

1.1 β1R-AAb和M2R-AAb與自主神經(jīng)功能異常

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)包括內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)和外在神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)主要由心外膜神經(jīng)叢、脂肪墊和連接它們的相關(guān)神經(jīng)纖維組成，外在神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(主要是迷走神經(jīng))，其在正常心律的調(diào)控中起著重要作用，任一組成部分的異?；蚨咧g的不協(xié)調(diào)，均可導(dǎo)致房顫的發(fā)生[3，8-9]。β1腎上腺受體和M2毒蕈堿受體是交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)相應(yīng)的受體，因此，β1R-AAb和M2R-AAb的存在，可能通過影響自主神經(jīng)的活動增加房顫的易感性。

研究發(fā)現(xiàn),M2R-AAb陽性的房顫患者，其心房組織中M2受體表達(dá)增加[10]，且M2受體在左心房組織中表達(dá)的上調(diào)較右心房更明顯[11]，受體的這種不均衡分布可使迷走神經(jīng)興奮后心房有效不應(yīng)期離散度增加，導(dǎo)致心房內(nèi)折返環(huán)形成，并誘發(fā)房顫。

房顫的發(fā)生常伴隨著交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的同步激活[12]，提示交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的同步激活可能是房顫發(fā)生的易感因素，Galloway等[13]發(fā)現(xiàn)，在患有毒性彌漫性甲狀腺腫的房顫患者中，β1R-AAb和M2R-AAb存在共存現(xiàn)象。Li等[14]在動物實(shí)驗(yàn)中顯示，β1R-AAb、M2R-AAb和甲狀腺激素三者共存時，房顫的發(fā)生率較高。這些研究提示交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的同步激活現(xiàn)象與β1R-AAb和M2R-AAb的共存現(xiàn)象一致，揭示了自身抗體可能通過影響心臟自主神經(jīng)參與房顫的發(fā)生。但甲狀腺激素在自身抗體誘導(dǎo)房顫發(fā)生的機(jī)制中扮演的角色尚不清楚，此外，目前尚無研究報道β1R-AAb和M2R-AAb陽性患者自主神經(jīng)活動與正常人是否存在差異，因此，自身抗體通過影響心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)房顫的獨(dú)立相關(guān)性還需更多的研究。

1.2 β1R-AAb和M2R-AAb與心房電重構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn),M2R-AAb陽性兔的心房組織內(nèi)乙酰膽堿敏感鉀通道(IK，ACh)的同源基因GIRK1和GIRK4 mRNA水平以及GIRK4蛋白水平均表達(dá)上調(diào)，提示M2R-AAb的存在可使IK，ACh增加，從而縮短心房動作電位時程和有效不應(yīng)期[11，13-14]；而β1R-AAb與β1受體的結(jié)合，通過使環(huán)磷酸腺苷升高，增加L型Ca2+通道電流和外向延遲整流K+電流，誘導(dǎo)動作電位超極化，同樣縮短了心房動作電位時程和有效不應(yīng)期，并增強(qiáng)動作電位早期后去極化和促進(jìn)觸發(fā)活動的發(fā)生[13-18]，此外，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞破壞、纖維化變性和電生理不穩(wěn)定，引起心房炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而誘發(fā)房顫[19]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，β1R-AAb陽性兔的左心房組織中參與橫向傳導(dǎo)的縫隙連接蛋白40亞基表達(dá)水平的增加，而以端對端分布為主的縫隙連接蛋白43亞基的減少，引起心房肌局部電活動的傳導(dǎo)不均勻，增加了房顫的易感性[20]。這些改變均導(dǎo)致心房電重構(gòu)的發(fā)生，從而參與了房顫的發(fā)生和維持。

1.3 β1R-AAb和M2R-AAb與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

Hong等[11]發(fā)現(xiàn)M2R-AAb陽性兔的心房組織明顯纖維化，Gurses等[21]通過延遲增強(qiáng)磁共振量化左心房心肌纖維化程度，分析M2R-AAb與左心房心肌纖維化的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其抗體滴度與左心房心肌纖維化程度呈正相關(guān)。Ma等[10]研究發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)性房顫患者左心耳組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β1和結(jié)締組織生長因子的表達(dá)與血清M2R-AAb水平正相關(guān)，說明M2R-AAb可能通過轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad信號通路，上調(diào)結(jié)締組織生長因子的表達(dá)，促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白沉積，導(dǎo)致左心房心肌纖維化的發(fā)生。Shang等[18]的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫患者循環(huán)中Ⅲ型前膠原氨基端肽、Ⅰ型前膠原羧基端肽和半乳糖凝集素-3三種循環(huán)纖維化標(biāo)志物與β1R-AAb水平呈正相關(guān)，提示高水平的β1R-AAb和房顫患者的左心房心肌纖維化密切相關(guān)。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，β1R-AAb通過激活β1受體/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A信號通路和轉(zhuǎn)化生長因子-β1信號通路，并使p38絲裂原活化蛋白激酶和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2磷酸化等多種途徑促進(jìn)心房組織膠原沉積[18，22]。心房重構(gòu)可引起心房肌束間電傳導(dǎo)解偶聯(lián)，局部傳導(dǎo)障礙，造成傳導(dǎo)異質(zhì)性的增加，并可形成小的折返環(huán)，參與房顫的發(fā)生和維持。

2 β1R-AAb和M2R-AAb與房顫術(shù)后的復(fù)發(fā)

射頻導(dǎo)管消融術(shù)目前被廣泛用于房顫的治療，但這一治療方法的復(fù)發(fā)率較高，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因除與手術(shù)方式、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和患者心臟狀態(tài)有關(guān)外，是否有其他原因參與目前尚不完全清楚。以前的研究發(fā)現(xiàn)，左心房心肌纖維化程度與房顫術(shù)后的復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)[6，21，23]，而β1R-AAb和M2R-AAb促進(jìn)了心房電重構(gòu)和纖維化的發(fā)生，因此，β1R-AAb和M2R-AAb的水平與房顫術(shù)后的復(fù)發(fā)率可能相關(guān)。

Zou等[23]對行環(huán)肺靜脈消融術(shù)的43例陣發(fā)性房顫患者和33例持續(xù)性房顫患者隨訪1年，發(fā)現(xiàn)術(shù)前M2R-AAb水平是環(huán)肺靜脈消融術(shù)后1年房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。同樣，Yalcin等[6]通過對80例行射頻導(dǎo)管消融術(shù)的陣發(fā)性房顫患者隨訪1年，也得出類似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)只有M2R-AAb水平>277.65 ng/mL和β1R-AAb水平>159.88 ng/mL時，β1R-AAb和M2R-AAb才是房顫患者肺靜脈隔離術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。然而，Gurses等[21]對31例行消融手術(shù)的陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行研究，盡管同樣發(fā)現(xiàn)高水平的M2R-AAb房顫患者復(fù)發(fā)率較高，但二者之間并無獨(dú)立相關(guān)性，造成這種差異的結(jié)果可能是由于樣本量及抗體水平的差異及合并疾病的不同導(dǎo)致。

3 房顫的治療進(jìn)展

3.1 β1和M2受體阻滯劑與房顫的治療

目前房顫的治療包括心率的控制(如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和洋地黃等)和節(jié)律的控制(如胺碘酮、電復(fù)律和射頻導(dǎo)管消融術(shù)等)，盡管目前已發(fā)現(xiàn)免疫學(xué)機(jī)制在房顫發(fā)生中的作用，但針對免疫學(xué)機(jī)制相關(guān)治療的研究較少?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾、普萘洛爾和阿替洛爾等β受體阻滯劑可阻斷β1R-AAb所引起的早期后去極化形成和局部自主神經(jīng)刺激觸發(fā)的異常放電[13，15-16，22]，M膽堿受體阻斷劑阿托品和順阿曲庫銨可阻斷和M2R-AAb造成的超極化、動作電位縮短和局部自主神經(jīng)刺激觸發(fā)的異常放電[10，13，15]。因此，對于β1R-AAb陽性患者，β受體阻滯劑除了可通過抑制β受體激動的效應(yīng)外，尚可通過阻斷β1R-AAb的效應(yīng)發(fā)揮抗心律失常作用，但對于β1R-AAb陰性的房顫患者，β受體阻滯劑的治療效果是否有別于β1R-AAb陽性患者還需進(jìn)一步研究。對于M2R-AAb陽性患者，膽堿受體阻斷劑或許可成為治療房顫的一種新方法。

3.2 抗β1R-AAb和抗M2R-AAb效應(yīng)與房顫的治療

研究發(fā)現(xiàn)，抗β1R-AAb和抗M2R-AAb中和肽和一種擬肽抑制劑retro-inverso可阻斷β1R-AAb和M2R-AAb引起的心房有效不應(yīng)期縮短，從而減少房顫的發(fā)生[14，24]。此外，Lv等[22]在動物實(shí)驗(yàn)中觀察到，蛋白激酶A抑制劑H89、p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑SB203580和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2抑制劑PD98059可部分抑制β1R-AAb所引起的心肌成纖維細(xì)胞的增殖，提示或許可通過阻斷β1R-AAb和M2R-AAb與各自受體的結(jié)合，或者阻斷下游信號通路，改善自身抗體所引起的心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，達(dá)到治療房顫的目的，但將這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于房顫的治療，還需更多的研究評估其治療價值。

3.3 免疫治療在房顫治療中的前景與挑戰(zhàn)

目前用于針對自身抗體的免疫治療主要依靠免疫抑制劑等藥物、治療性血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、B細(xì)胞消耗以及循環(huán)免疫吸附[25]。Yoshikawa等[26]發(fā)現(xiàn)循環(huán)免疫吸附可通過清除自身抗體，明顯改善自身抗體陽性的擴(kuò)張型心肌病患者的癥狀和心功能；另外，靜脈用免疫球蛋白在體位性心動過速綜合征的治療中也被提及，體位性心動過速綜合征是一種慢性立位不耐受，引起頭暈、疲勞、虛弱和惡心等癥狀，是一種功能性心血管疾病[27]，與α1和β1/2受體自身抗體、抗磷脂抗體等多種抗體相關(guān)[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)，使用免疫球蛋白可改善體位性心動過速綜合征患者的癥狀[29]。因此通過清除自身抗體的方法治療房顫可能是一種具有前景的新策略，但目前尚無相關(guān)研究報道，需進(jìn)一步研究。

除免疫療法治療房顫的療效不確定外，其在房顫的治療中同樣具有多種限制。免疫抑制劑通過抑制免疫減少抗體產(chǎn)生，但感染風(fēng)險增加，造成肝腎功能損害和神經(jīng)毒性等副反應(yīng)；血漿置換僅能清除循環(huán)中的自身抗體，而不能阻止自身抗體的產(chǎn)生，無法用于房顫的長期治療，且會產(chǎn)生低血壓和凝血障礙，增加傳染病感染風(fēng)險等弊端；免疫球蛋白僅能清除部分自身抗體水平，且費(fèi)用昂貴，有炎癥反應(yīng)、溶血性貧血和無菌性腦膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險；B細(xì)胞消耗是利用單抗去除產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞前體的B細(xì)胞群，但該方法成本較高，亦有感染和過敏等副作用發(fā)生；循環(huán)免疫吸附亦有成本高和不便捷等缺點(diǎn)。因此，將免疫治療應(yīng)用于房顫的治療需克服許多困難。

4 目前研究的不足及未來的研究方向

盡管研究已發(fā)現(xiàn)β1R-AAb和M2R-AAb與房顫之間存在相關(guān)性，但對于抗體陽性和抗體陰性的房顫患者，尚無研究分析其嚴(yán)重程度和預(yù)后等是否存在差異；另外，研究發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病、毒性彌漫性甲狀腺腫患者β1R-AAb和M2R-AAb陽性率和房顫發(fā)生率較高，因此，循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)之間是否存在相互作用，促進(jìn)房顫的發(fā)生尚不清楚；研究顯示，β1R-AAb和M2R-AAb與房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)相關(guān)，是否可通過檢測自身抗體的水平，預(yù)測房顫術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的大小，從而有利于治療方案的選擇；房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后自身抗體水平與房顫復(fù)發(fā)率之間的關(guān)系尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道，術(shù)后是否仍有高水平的自身抗體對心房持續(xù)作用和參與房顫的復(fù)發(fā)尚無研究；最后，通過改善自身免疫，減少房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)前或術(shù)后自身抗體的產(chǎn)生，是否可作為房顫的輔助治療或減少房顫復(fù)律后的復(fù)發(fā)，均需進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)及展望

越來越多的研究提示自身抗體在房顫的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色，β1R-AAb和M2R-AAb在房顫發(fā)生和發(fā)展以及復(fù)律后復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測中的作用越來越受到重視，因此，針對致病性自身抗體的治療可能是治療房顫新的研究方向。