張海福，張媛媛，張琴霞，張邢煒

(1.杭州師范大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，浙江 杭州 311121；2.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，浙江 杭州 310015)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是由于睡眠時(shí)呼吸道部分或全部阻塞造成氣流間歇性減少或停止，從而導(dǎo)致覺(jué)醒、睡眠障礙、白天嗜睡、頭暈等癥狀的一類疾病，使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[1]。OSAHS的危險(xiǎn)因素包括肥胖、年老、男性、吸煙、飲酒以及咽部解剖異常等。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)[1-2]顯示，3%～7%男性和2%～5%女性患有OSAHS，老年人中至少有9%男性和4%女性患有該疾病。

OSAHS是導(dǎo)致房顫的重要誘因，40%～50%的房顫患者合并有OSAHS[3]。在排除其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)后，OSAHS患者發(fā)生房顫的可能性較正常人增加76%，且房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與OSAHS嚴(yán)重程度成正比；OSAHS在導(dǎo)致房顫發(fā)生后還會(huì)促進(jìn)其長(zhǎng)期維持[4]。OSAHS合并房顫能夠顯著增加患者心力衰竭、卒中及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。隨著社會(huì)老齡化的進(jìn)程，OSAHS與房顫的發(fā)生率逐年提高，且常合并其他慢性疾病。本文就OSAHS造成房顫的發(fā)病機(jī)制，以及OSAHS合并房顫時(shí)易發(fā)生心力衰竭、卒中以及認(rèn)知功能下降的相關(guān)性進(jìn)行歸納與總結(jié)。

1 OSAHS引起房顫的機(jī)制

1.1 缺氧增加房顫的易感性 OSAHS反復(fù)發(fā)生的呼吸道阻塞可引起低氧血癥和高碳酸血癥，刺激化學(xué)感受器導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)反射性增強(qiáng)[5]。交感神經(jīng)張力增加釋放過(guò)多的兒茶酚胺，激活兒茶酚胺敏感離子通道，增強(qiáng)心肌局灶性放電，易誘發(fā)房顫的發(fā)生。而且長(zhǎng)期間歇性缺氧引起的腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)頻繁激活以及氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致心房擴(kuò)張、左心室肥厚、舒張功能障礙等不良心肌重構(gòu)和炎癥的發(fā)生[6-7]。小鼠實(shí)驗(yàn)[8]證實(shí)，過(guò)多的血管緊張素不僅會(huì)導(dǎo)致血壓升高，還可促進(jìn)心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)房顫的發(fā)生與維持，抑制其激活將明顯降低房顫的發(fā)生率，并可延緩心房重構(gòu)的進(jìn)展。心動(dòng)過(guò)速和血壓升高可引起心肌需氧量增加，而心肌氧供應(yīng)卻因反復(fù)的呼吸道阻塞處于較低水平，長(zhǎng)期反復(fù)心肌缺血易導(dǎo)致心臟的纖維化[9]。Kendzerska等參與的大型隊(duì)列研究[10]回顧分析了8 256名初診OSAHS患者的房顫發(fā)生情況，28%的患者每小時(shí)有超過(guò)30次呼吸暫停/低通氣指數(shù)活動(dòng)，6%的患者有30%睡眠時(shí)間是在血氧飽和度低于90%的情況下度過(guò)的；夜間低氧血癥不僅增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR：2.47，95%CI：1.64～3.71)，而且增加77%因房顫住院的風(fēng)險(xiǎn)，在隨訪中有173例(2.1%)患者因房顫住院。OSAHS嚴(yán)重程度與房顫發(fā)生率之間存在劑量—反應(yīng)關(guān)系，所以在一定程度上呼吸暫停/低通氣指數(shù)和log(血氧飽和度<90%時(shí)間+1)等缺氧程度的評(píng)估指標(biāo)可作為心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)因子[11]。

1.2 心房變化誘發(fā)并維持房顫 OSAHS患者呼吸暫停前后胸內(nèi)壓力波動(dòng)大，當(dāng)氣道阻塞用力吸氣時(shí)氣管內(nèi)壓力會(huì)突然下降達(dá)-60～-75 mmHg[12]。胸腔內(nèi)壓力急劇下降增強(qiáng)靜脈回流，造成右心室急性擴(kuò)張，影響右心房區(qū)域的傳導(dǎo)速度以及電位復(fù)雜性[13]。Ravelli等[14]對(duì)10例竇性起搏者進(jìn)行心房牽拉時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心房容積突然增加23%會(huì)使心房傳導(dǎo)速度明顯減慢，由(65.8±5.9) cm/s下降至(55.2±7.2) cm/s (P<0.01)，傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率也由(10.3±4.2)%上升至(15.9±7.7)% (P<0.01)，并且6例患者在拉伸狀態(tài)下發(fā)生房顫。同時(shí)急性心房牽張時(shí)，肺靜脈左心房交界區(qū)碎裂電位發(fā)生率較對(duì)照組顯著增加[(7.9±7.0)% vs (0.4±3.3)%,P<0.01]，說(shuō)明該區(qū)域信號(hào)復(fù)雜度增大在心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持中可能起重要作用[15]。長(zhǎng)期持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的心房擴(kuò)張會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致心房基質(zhì)細(xì)胞減少，傳導(dǎo)阻滯量增加，造成心房傳導(dǎo)周期延長(zhǎng)，加重心房的電重構(gòu)[16]。

在呼吸暫停前段，迷走神經(jīng)張力增加，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)呼吸梗阻逐漸解除時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，血壓升高，心率增快；在呼吸道梗阻完全解除后，將再次激活迷走神經(jīng)。交感—迷走神經(jīng)的交替激活易引起心房急性電生理節(jié)律性紊亂[17]，長(zhǎng)期右心負(fù)荷增加所致心房容積增大可引起自主神經(jīng)結(jié)構(gòu)與分布紊亂，進(jìn)一步影響其功能，增加心房顫動(dòng)的易感性[18]。在犬間歇性缺氧模型中，反復(fù)間歇性缺氧易引起交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)活動(dòng)不平衡，并且OSAHS犬心房的TH、GAP-43陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度均高于對(duì)照組，且分布紊亂，部分神經(jīng)纖維直徑增大[19]。心源性自主神經(jīng)功能以及分布紊亂在缺氧所致房顫中起重要作用，通過(guò)消融術(shù)能進(jìn)行逆轉(zhuǎn)或預(yù)防[20]。

1.3 炎癥因子促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持 OSAHS患者體內(nèi)多種炎癥因子如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10、NLRP3均較正常人升高，越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥因子與心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持存在關(guān)系[21]。例如較高水平的前膠原肽以及III型膠原肽水平可能與促進(jìn)心房纖維化以及心房重構(gòu)有關(guān)；高濃度的循環(huán)炎癥因子如CD40-L、CRP、IL-6可導(dǎo)致細(xì)胞死亡的增加，提高循環(huán)核小體水平，通過(guò)損傷相關(guān)的分子模式激活先天免疫反應(yīng)可導(dǎo)致炎癥以及血栓形成[22]。NLRP3能夠增強(qiáng)Ryr2的表達(dá)，介導(dǎo)心律失常性肌漿網(wǎng)Ca2+釋放增加，通過(guò)延遲后去極化導(dǎo)致異位起搏；NLRP3還可通過(guò)增強(qiáng)Casp1激活心肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)炎性保守細(xì)胞因子和膠原分泌，招募巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)纖維化，促進(jìn)并維持房顫[23]。

1.4 肥胖導(dǎo)致心臟收縮與舒張功能障礙 肥胖患者的頸部、咽部、呼吸道周圍過(guò)多的脂肪堆積可導(dǎo)致氣道狹窄，特別是快速眼動(dòng)睡眠期間肌肉張力減弱時(shí)，氣道更容易塌陷[24]。肥胖患者心包脂肪含量增加可影響血流動(dòng)力，同時(shí)心肌脂肪浸潤(rùn)可導(dǎo)致心臟收縮與舒張功能障礙、心房纖維化和瘢痕形成。流行病學(xué)研究[25]顯示，超重或肥胖是新發(fā)房顫的危險(xiǎn)因素，分別增加了12.3%和32.7%的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)肥胖對(duì)于房顫的復(fù)發(fā)也有顯著關(guān)系，Deng等[26]調(diào)查1 410例行單導(dǎo)管消融的心房顫動(dòng)患者發(fā)現(xiàn)，BMI每增加1個(gè)單位，房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加4%，而當(dāng)BMI>26.36 kg/m2時(shí)，房顫復(fù)發(fā)率會(huì)增加50%(HR：1.50,95%CI：1.22～1.86,P<0.01)。肥胖患者進(jìn)行有效減重治療后，心臟結(jié)構(gòu)以及舒張功能在一定程度上得到改善，后期房顫的發(fā)生率顯著下降，減重在一定程度上可以預(yù)防房顫的發(fā)生[27]。

2 OSAHS合并心房顫動(dòng)相關(guān)并發(fā)癥

2.1 OSAHS合并心房顫動(dòng)與心力衰竭的相關(guān)性 房顫時(shí)左心室不規(guī)則的快速運(yùn)動(dòng)易誘發(fā)左心室收縮功能障礙；而心力衰竭時(shí)，心房充盈壓力增大以及心臟結(jié)構(gòu)變化造成的電生理變化也將促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持，所以房顫和心力衰竭互為因果。OSAHS患者睡眠時(shí)頻繁覺(jué)醒會(huì)導(dǎo)致血壓升高和心率增快，心輸出量發(fā)生較大波動(dòng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)激活誘發(fā)快速心律失常，增加心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[28]。同時(shí)OSAHS會(huì)導(dǎo)致心臟間歇性缺氧、負(fù)荷增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，進(jìn)而二尖瓣反流增多，肺部血液淤積增多更容易出現(xiàn)液體超載，促進(jìn)心衰進(jìn)展[29]。臨床上對(duì)于這樣的患者，使心臟恢復(fù)竇性心律的同時(shí)改善睡眠呼吸暫停，可保護(hù)患者的心功能不發(fā)生進(jìn)行性惡化[30]。

2.2 OSAHS合并心房顫動(dòng)與卒中的相關(guān)性 房顫時(shí)左心房血栓脫落造成的缺血性腦卒中約占所有卒中的15%[31]。睡眠呼吸暫停也是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Yaranov等[32]對(duì)于5 138例參與者進(jìn)行OSAHS和房顫發(fā)生情況的篩查，其中房顫發(fā)生率為7.8%，首次卒中的發(fā)生率為22.9%，而OSAHS患者比非OSAHS患者更容易發(fā)生缺血性腦卒中 (25.4% vs 8.2%，P<0.01),并且呼吸暫停低通氣指數(shù)與卒中發(fā)生率具有相關(guān)性。在老年男性中，重度OSAHS不僅增加4倍的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)中重度OSAHS患者發(fā)生缺血性腦卒中的可能性幾乎是無(wú)或輕度OSAHS患者的3倍[33]。與無(wú)OSAHS的患者相比，OSAHS患者更容易發(fā)生房顫和缺血性腦卒中。

2.3 OSAHS合并心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性 流行病學(xué)研究表明，睡眠時(shí)間短以及質(zhì)量差會(huì)引起認(rèn)知功能下降，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致社會(huì)和職業(yè)功能障礙。OSAHS患者夜間頻繁覺(jué)醒，造成睡眠時(shí)間縮短、睡眠質(zhì)量下降。國(guó)內(nèi)調(diào)查[34]顯示，較短的睡眠時(shí)間(每晚睡眠<5 h)與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查評(píng)分下降顯著相關(guān)(P<0.05)。Kalantarian等[35]分析得出房顫獨(dú)立造成認(rèn)知功能障礙的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.40(95%CI: 1.19～1.64)，即使排除卒中病史患者后，相對(duì)危險(xiǎn)度也達(dá)到1.37(95%CI：1.08～1.73)，說(shuō)明無(wú)論患者是否存在卒中病史，房顫均顯著增加認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)房顫患者心臟血栓脫落栓塞大腦造成的卒中導(dǎo)致患者神經(jīng)缺陷以及癡呆的發(fā)生，仍然是房顫一個(gè)重要且影響深遠(yuǎn)的并發(fā)癥。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

OSAHS不僅促進(jìn)房顫的發(fā)生與發(fā)展，而且明顯增加其他心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。尋找有效干預(yù)措施控制各種危險(xiǎn)因素，阻斷房顫發(fā)生發(fā)展的進(jìn)階之路，對(duì)于降低OSAHS合并房顫的發(fā)生率、提升患者生活質(zhì)量、節(jié)約醫(yī)療資源、減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)均具有重要意義。