張 童，榮湘江

(首都體育學(xué)院 運動科學(xué)與健康學(xué)院，北京 100191)

孤獨癥譜系障礙(autistic spectrum disorder, ASD)，又稱兒童自閉癥，最早由美國兒童精神病學(xué)家Leo Kanner于1943年報道，是一種以社會交往缺陷、興趣狹隘、興趣行為刻板為特征的精神發(fā)育障礙。孤獨癥譜系障礙包括典型孤獨癥、阿斯伯格綜合征 (Asperger syndrome) 、童年瓦解性障礙 (childhood disintegrative disorder) 和未分類的廣泛發(fā)育障礙 (PDD-NOS) 等[1]。2012年，美國疾病預(yù)防控制中心報道兒童孤獨癥的患病率達1/88，男女比例約為4.5∶1[2]。全球范圍內(nèi)，孤獨癥譜系障礙患病率約為1%，呈逐年上升趨勢[3]。兒童孤獨癥的臨床表現(xiàn)為社會交往障礙、重復(fù)刻板行為、情感表達困難、社會交往障礙、語言和非語言的溝通困難。目前38%的孤獨癥患兒不能獨立生活，需終生照顧，給家庭和社會造成沉重負擔(dān)，已經(jīng)成為世界上公認的重大公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織(WHO) 指出，兒童孤獨癥治療原則是早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早康復(fù)[4]。調(diào)查明確兒童孤獨癥的病因，對孤獨癥患兒實施早期篩查、干預(yù)是有效的控制兒童孤獨癥發(fā)病率的方法。

1 遺傳因素

2007年，Sebat等[5]通過基因組雜交芯片(CGH)技術(shù)對兒童孤獨癥患者和未受影響受試者的基因組DNA進行檢測，首次證明了新生拷貝數(shù)變異(copy number variation, CNV)與兒童孤獨癥的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明拷貝數(shù)變異和單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)對兒童孤獨癥的發(fā)生有重要影響。有研究[6]顯示，10%～20%的兒童孤獨癥患者存在CNV，而在普通人群和兒童孤獨癥患者的健康兄弟姐妹中只存在1%～2%的CNV。另外，研究[7]還發(fā)現(xiàn)在兒童孤獨癥患者中存在其他染色體異常，例如染色體的非整倍性：21(唐氏綜合征)，X(特納綜合征，克氏綜合征，XXX綜合征)和Y(XYY綜合征)。染色體的非整倍數(shù)可能是由線粒體DNA(mtDNA)突變和線粒體能量代謝損傷引起的[8]。

早在1995年，Piven等就提出兒童孤獨癥可能是常染色體隱性遺傳的結(jié)果。后來的研究證實，在雙生子的家族中，顯性基因在兒童孤獨癥發(fā)病中起重要作用[9]。隨著研究的深入，更多證據(jù)表明兒童孤獨癥先證者父母和兄弟姐妹的廣泛表型癥狀明顯高于對照組[10]，兒童孤獨癥患者兄弟姐妹的患病率為4.5%，比普通人高25倍。約10%的自閉癥患者可以用基因綜合征和染色體異常來解釋[11]。目前可以通過技術(shù)手段確認2%～5%兒童孤獨癥個體中的染色體畸變。研究[12]發(fā)現(xiàn)，在兒童孤獨癥患者中檢測到的最常見的染色體異常是母系衍生的15q11-q13重復(fù)，母系衍生等位基因的拷貝數(shù)增加影響自閉癥易感性。

2 產(chǎn)前、孕產(chǎn)期及圍生期生物學(xué)因素

2.1 環(huán)境因素 孕產(chǎn)期及圍生期危險因素與兒童孤獨癥的發(fā)生密切相關(guān)。雖然兒童孤獨癥的發(fā)病機制尚未明確，但近年的研究已明確了許多危險因素，例如產(chǎn)前接觸丙戊酸鹽、酒精[13]、沙利度胺。此外，母體疾病及孕期接觸有毒有害物質(zhì)、被動吸煙也是導(dǎo)致兒童孤獨癥的重要危險因素[14]。作為典型的持久性有機污染物，二噁英對人類大腦發(fā)育會產(chǎn)生不利影響。關(guān)鍵發(fā)育時期接觸二噁英會增加兒童孤獨癥的患病風(fēng)險[15]。氯酚類物質(zhì)的蒸發(fā)、焚燒工業(yè)的排放、落葉劑的使用、殺蟲劑的制備、紙張的漂白工藝和汽車尾氣的排放等都是環(huán)境中二噁英的主要來源。此外，孕婦攝入更多的甲醇、尼古丁、重金屬污染的水和食物會增加兒童孤獨癥的發(fā)病風(fēng)險，這些物質(zhì)會在母親和未出生孩子體內(nèi)積累[16]，但這些危險因素可能是兒童孤獨癥患者發(fā)病的輔助因素，而不是獨立危險因素。

2.2 母親疾病 韓鈺[17]發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病是兒童孤獨癥的危險因素。同時有研究[18]表明，兒童孤獨癥與孕產(chǎn)婦精神疾病、癲癇、肥胖、高血壓、糖尿病、多囊卵巢綜合征、感染、哮喘都有一定關(guān)聯(lián)。

2.3 母親藥物的使用 孕期使用藥物可能會增加兒童孤獨癥的發(fā)病風(fēng)險。產(chǎn)前和圍產(chǎn)期撲熱息痛暴露會增加后代兒童孤獨癥風(fēng)險，圍產(chǎn)期對乙酰氨基酚暴露可能也和兒童孤獨癥相關(guān)[19]。

3 孕期營養(yǎng)

3.1 葉酸 孕期補充葉酸可預(yù)防兒童孤獨癥的發(fā)生，并可提高子代的認知和運動功能[20]。研究[21]證實，與不補充葉酸的女性相比，孕期使用葉酸補充劑的女性后代兒童孤獨癥的患病風(fēng)險顯著降低。有研究[22]報道，適量地補充葉酸可以增加對孤獨癥兒童的保護作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期葉酸水平過高會增加新生兒患孤獨癥的風(fēng)險。

3.2 維生素D 孕期保持正常水平的維生素D可預(yù)防子代兒童孤獨癥的發(fā)生。同時，維生素D治療可減輕兒童孤獨癥患者的臨床癥狀。一項薈萃研究對參加9項病例對照或橫斷面研究的10 334名兒童和青少年的分析表明，兒童孤獨癥患者的血清25-羥基維生素D水平低于健康兒童。這和國內(nèi)學(xué)者段小燕[23]的研究結(jié)果一致，段小燕的研究還證實兒童孤獨癥患者行為異常程度和血清25-羥維生素水平呈負相關(guān)，即較高的血清25-羥維生素水平可減輕既定孤獨癥的癥狀。Eyles等[24]的研究顯示，生活在高緯度且在冬季受孕的孕母的子代兒童孤獨癥患病率較高，這一現(xiàn)象可能與孕母孕早期接受日光照射不足、體內(nèi)合成的維生素D水平不足而導(dǎo)致的多巴胺系統(tǒng)紊亂有關(guān)。多巴胺系統(tǒng)在神經(jīng)分化、大腦成熟和行為管理等方面具有重要作用，維生素D缺乏會影響大腦多巴胺系統(tǒng)的發(fā)育[25]。此外，發(fā)育過程中維生素D的缺乏可能抑制胎兒和嬰兒DNA突變的修復(fù)，從而導(dǎo)致自閉癥的風(fēng)險。

3.3 微量元素 兒童孤獨癥患者的一般隊列特征是鉻、碘、釩、鈹、錫水平比對照值低。在2～4歲兒童孤獨癥患者中，頭發(fā)鉻、碘和釩的水平均比對照組低。年齡較大的兒童孤獨癥患者的特征是頭發(fā)硒水平增加。研究[26]表明，維生素B和微量元素等營養(yǎng)素的缺乏可能會影響大腦的正常功能。鋅、銅、鐵和維生素B9被確定為與兒童孤獨癥病因相關(guān)，特定的毒物誘導(dǎo)母體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胎兒微量營養(yǎng)素缺乏，破壞早期大腦發(fā)育[27]。因此，孕期補充微量營養(yǎng)素與降低兒童孤獨癥風(fēng)險有關(guān)。

4 社會心理因素

有報道[28]稱，44%的兒童孤獨癥患者的母親在懷孕期間有焦慮、抑郁等不良情緒，這種不良情緒可能與腎上腺素引起胎盤血管收縮，影響胎兒腦血流和激素水平有關(guān)。Sjaarda等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于壓力背景下的小鼠子代顯示兒童孤獨癥樣特征。Say等[30]調(diào)查臨床樣本中自閉癥譜系障礙圍產(chǎn)期風(fēng)險因素發(fā)現(xiàn)，妊娠期早產(chǎn)和孕婦壓力/抑郁情緒是兒童孤獨癥的常見危險因素，特別是產(chǎn)后母親的抑郁情緒可能對兒童孤獨癥更具特異性。

5 金屬代謝障礙

接觸重金屬會對許多身體功能產(chǎn)生有害影響，導(dǎo)致神經(jīng)和行為損傷[31]。最近一項薈萃分析對有毒金屬與自閉癥進行系統(tǒng)回顧和聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，48項相關(guān)的病例對照研究測量了全血、血漿、血清、紅細胞、頭發(fā)和尿液中有毒金屬(銻、砷、鎘、鉛、錳、汞、鎳、銀和鉈)的水平，ASD患者頭發(fā)中銻和鉛水平顯著高于對照組，紅細胞鉛和汞水平較高[32]。鉛、汞的排泄障礙會干擾神經(jīng)遞質(zhì)的正常代謝，導(dǎo)致大腦皮層放電異常，可能導(dǎo)致腦損傷[33]。兒童孤獨癥可能與鐵、鈣等大腦微量元素缺乏或吸收障礙有關(guān)聯(lián)[34]。

6 感染

有研究[35]顯示，孕產(chǎn)婦住院期間診斷出的任何感染都會增加孩子患自閉癥的風(fēng)險。免疫功能低下的兒童在嬰兒期易受病毒感染，病毒感染會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成永久性損傷，增加自閉癥的發(fā)病率[36]。很多病原體都與兒童孤獨癥有關(guān)，例如風(fēng)疹、巨細胞病毒[37]。這些因素可引起多種炎性細胞因子的變化[22]。

7 父母年齡

多項研究都發(fā)現(xiàn)父親高生育年齡是兒童孤獨癥的獨立危險因素。父親年齡越大，生殖細胞發(fā)生變異的可能性越大，新生突變變得更有可能；同時父親年齡的增長與后代自閉癥風(fēng)險之間存在統(tǒng)計學(xué)上的單調(diào)關(guān)聯(lián)[38]。一些證據(jù)還顯示在年長父親后代的精子中檢測到與年齡相關(guān)的DNA甲基化，這和兒童孤獨癥的發(fā)病也有一定關(guān)聯(lián)。Sandin等[39]的研究證明母親的年齡與兒童孤獨癥的發(fā)病也有密切的關(guān)系，兒童孤獨癥的患病率隨著結(jié)婚和生育年齡的增加而增加。母親孕齡越大，胎兒染色體發(fā)生異常的可能性越大。另有研究發(fā)現(xiàn)，母親年齡較小也與兒童孤獨癥風(fēng)險增加有關(guān)。也有研究證實，父母年齡差異與兒童孤獨癥風(fēng)險也有關(guān)。

8 其他因素

通過對父母的內(nèi)向性格、低教育水平、吸煙史、精神疾病家族史以及新生兒黃疸、出生窒息、胎膜早破和胎齡<37周等因素與自閉癥ABC量表分數(shù)評分(肯德爾等級相關(guān)性)測量的研究發(fā)現(xiàn)，這些因素與自閉癥ABC量表分數(shù)具有顯著相關(guān)性[40]。此外，剖宮產(chǎn)、胎齡≤36周出生、引產(chǎn)、臀位和胎兒窘迫生育遲緩、首次出生、產(chǎn)后出血、羊水過多、前置胎盤、性別差異和腦異常也可能會導(dǎo)致兒童孤獨癥[41-43]。

綜上所述，兒童孤獨癥的病因復(fù)雜多樣，遺傳因素、父母年齡、母親孕產(chǎn)期及圍生期異常、孕產(chǎn)婦的心理健康、孕期的營養(yǎng)、兒童金屬代謝障礙等因素都可能與兒童孤獨癥的發(fā)病有關(guān)。明確兒童孤獨癥譜系障礙的病因，有助于進行針對性的早期篩查并實施合理系統(tǒng)的干預(yù)。