張寧寧， 陸 偉

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 肝癌防治研究中心， 天津 300060

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。在全球范圍內(nèi)，年新發(fā)病例數(shù)居惡性腫瘤第6位，年死亡病例數(shù)居惡性腫瘤第2位[1]；而我國(guó)形勢(shì)則更加嚴(yán)峻，年新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)均占全球范圍50%以上。肝細(xì)胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌中主要的病理類型，可占到85%～90%。HCC的發(fā)生、發(fā)展與HBV感染、HCV感染、長(zhǎng)期酗酒、代謝相關(guān)脂肪性肝病、食用黃曲霉毒素污染的食物、血吸蟲病、肝癌家族史等均有著密切的聯(lián)系[2-4]。

HCC治療方式包括根治性治療(手術(shù)切除、肝移植、局部微創(chuàng)、精準(zhǔn)放療)、全身治療(靶向治療、免疫治療)、最佳支持治療和姑息治療。然而，絕大多數(shù)患者確診時(shí)已喪失了根治性治療的機(jī)會(huì)，即使行根治性治療，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也很高，因此全身治療顯得尤為重要，而靶向治療是全身治療重要的組成部分。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的“廣譜”特性相比，靶向治療更加突出“精準(zhǔn)”。 肝臟是一個(gè)富血供器官，這正是其再生能力強(qiáng)的重要原因之一。在HCC中，有效的血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移也起到了關(guān)鍵作用[5]。因此，靶向抑制血管生成因子及其相關(guān)信號(hào)通路成為HCC靶向治療研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，隨著國(guó)際、國(guó)內(nèi)HCC分子靶向治療新藥臨床試驗(yàn)不斷開展，多種靶向治療新藥應(yīng)用于臨床。本文就HCC分子靶向治療藥物、研究現(xiàn)狀及臨床聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)展作簡(jiǎn)要總結(jié)。

1 血管生成抑制劑藥物及研究現(xiàn)狀

HCC的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)涉及基因和表觀遺傳學(xué)改變的復(fù)雜且多環(huán)節(jié)的生物過(guò)程[5]。近年來(lái)，人們?cè)贖CC分子機(jī)制方面取得了重大進(jìn)展。有研究[6]表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF/c-MET)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor，IGF)及其相關(guān)RAF/MEK/ERK信號(hào)通路、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路、Wnt/β-Catenin信號(hào)通路、JAK/STAT通路、Hippo信號(hào)通路、Ubiquitin-Proteasome通路、Hedgehog信號(hào)通路等與HCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有效的血管生成對(duì)HCC的生長(zhǎng)、血管侵襲和轉(zhuǎn)移起到了關(guān)鍵作用[7]，因此，靶向抑制血管生成相關(guān)因子的治療藥物應(yīng)運(yùn)而生。

索拉非尼是自2007年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)后近10年間唯一被證實(shí)可延長(zhǎng)HCC患者總生存時(shí)間的靶向藥物，其靶向治療HCC分子機(jī)制主要體現(xiàn)在[8-9]：抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，作為酪氨酸激酶抑制劑下調(diào)Raf/MEK/ERK通路，從而抑制腫瘤的增殖；抑制血管生成：通過(guò)抑制VEGF受體(VEGFR)1～3及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)β抑制血管生成。在一項(xiàng)多中心、Ⅲ期、雙盲研究[8]中，對(duì)602例未接受過(guò)系統(tǒng)性治療的HCC患者分別予以索拉非尼和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)索拉非尼組的中位生存期(median overall survival，mOS)和中位疾病進(jìn)展時(shí)間(median time to progression，mTTP)比安慰劑組延長(zhǎng)了近3個(gè)月。而另一項(xiàng)大型國(guó)際隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[9]對(duì)226例既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療且肝功能Child-Pugh A級(jí)的HCC患者分別予以索拉非尼和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)索拉非尼組mOS為6.5個(gè)月，較安慰劑組延長(zhǎng)了2.3個(gè)月；索拉非尼組mTTP為2.8個(gè)月，較安慰劑組延長(zhǎng)了1倍；但索拉非尼組不良反應(yīng)明顯高于安慰劑組，其中手足部皮膚反應(yīng)和腹瀉較為常見，是導(dǎo)致減量用藥的常見原因。索拉非尼是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的HCC一線治療藥物，但由于其嚴(yán)重不良反應(yīng)而影響臨床療效和應(yīng)用。索拉非尼拉開了HCC分子靶向治療的序幕，在HCC分子靶向治療領(lǐng)域具有“里程碑”意義。

侖伐替尼是繼索拉非尼之后的另一種新型口服多激酶抑制劑，其應(yīng)用于進(jìn)展期HCC患者治療的機(jī)制為：選擇性的抑制VEGFR1～3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fifibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)1～4、PDGFRα等促血管生成因子和RET、KIT等原癌基因。一項(xiàng)大型國(guó)際、Ⅲ期、非劣效性試驗(yàn)[10]對(duì)亞太、歐洲、北美等多個(gè)地區(qū)的晚期HCC患者分別予以侖伐替尼和索拉非尼治療，侖伐替尼組mOS為13.6個(gè)月，而索拉非尼組mOS為12.3個(gè)月，侖伐替尼較索拉非尼達(dá)到非劣效性結(jié)果?；趍RECIST研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，侖伐替尼組較索拉非尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS) (7.4個(gè)月 vs 3.7個(gè)月)、mTTP(8.9個(gè)月vs 3.7個(gè)月)及客觀緩解率(objective response rate，ORR)(24% vs 9%)均顯著改善。已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)侖伐替尼臨床療效優(yōu)于索拉非尼，是目前唯一同時(shí)對(duì)VEGFR和FGFR有抑制作用的酪氨酸激酶抑制劑類藥物[11]。侖伐替尼的最常見副作用為高血壓、腹瀉、食欲下降和體質(zhì)量下降，但其不良反應(yīng)發(fā)生率與索拉非尼無(wú)明顯差異(使用中斷率：40% vs 32%；減量率：37% vs 38%；停藥率：9% vs 7%)。侖伐替尼已作為晚期HCC患者首選的臨床一線靶向治療藥物被國(guó)際、國(guó)內(nèi)HCC診療指南推薦。

瑞戈非尼是在優(yōu)化索拉非尼結(jié)構(gòu)時(shí)而被發(fā)現(xiàn)[12-13]，與索拉非尼抗腫瘤機(jī)制相似，但對(duì)VEGFR激酶的拮抗和TIE2、KIT、RET激酶的抑制作用更強(qiáng)[14]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)[15]對(duì)已接受索拉非尼治療但仍進(jìn)展的HCC患者研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，接受瑞戈非尼的患者mOS延長(zhǎng)了2.8個(gè)月，表明瑞戈非尼在索拉非尼治療失敗后，仍可以使患者獲得生存益處。另一項(xiàng)研究[16]中573例接受索拉非尼治療后的患者與安慰劑組比較，經(jīng)索拉非尼治療失敗后使用瑞戈非尼的患者，中位生存時(shí)間延長(zhǎng)了6個(gè)月余，體現(xiàn)了瑞戈非尼延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期的優(yōu)勢(shì)。目前，瑞戈非尼已被用于晚期HCC索拉非尼治療后進(jìn)展或一線治療失敗后的二線治療。

卡博替尼是在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和血管生成過(guò)程中發(fā)揮有效抑制作用的受體酪氨酸激酶抑制劑[17-18]，其抗腫瘤機(jī)制是對(duì)MET、AXL、VEGFR1～3等因子的有效抑制[17]。一項(xiàng)卡博替尼治療HCC相關(guān)臨床試驗(yàn)[19]發(fā)現(xiàn)，卡博替尼組患者的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)了2.2個(gè)月，mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)了3.3個(gè)月，表明卡博替尼可延長(zhǎng)已接受過(guò)全身治療(如索拉非尼)的晚期HCC患者生存期。目前，卡博替尼已被納入晚期HCC二線藥物選擇隊(duì)列中，但有研究[20]表明其并不符合成本效果原則，仍需在提高療效、降低副反應(yīng)和降低成本方面做出更多努力。

雷莫蘆單抗是一種靶向VEGFR2的全人源重組IgG1單克隆抗體，其抗腫瘤機(jī)制主要是高度選擇性靶向抑制VEGF2，從而抑制血管生成，阻斷腫瘤進(jìn)展。Kudo等[21]研究發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗組患者的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)了4.9個(gè)月，尤其當(dāng)AFP≥400 ng/ml時(shí)，雷莫蘆單抗組患者的mOS可延長(zhǎng)8.6個(gè)月；mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)2.4個(gè)月，ORR較安慰劑組明顯升高(11% vs 2%)。另一項(xiàng)大型國(guó)際、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)[22]對(duì)292例已接受索拉非尼一線治療的患者(AFP≥400 ng/ml)予以雷莫蘆單抗和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗組患者mOS、mPFS較安慰劑組均明顯延長(zhǎng)。目前，雷莫蘆單抗已被列為AFP≥400 ng/ml的晚期HCC患者二線治療藥物。

阿帕替尼也是一種酪氨酸激酶抑制劑，其通過(guò)抑制VEGFR2，進(jìn)一步抑制血管生成，從而阻斷HCC的發(fā)展。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照、雙盲試驗(yàn)[23]對(duì)曾接受過(guò)一線系統(tǒng)治療后的晚期HCC患者予以阿帕替尼后的有效性進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼組患者的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)了1.9個(gè)月，mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)了2.6個(gè)月，ORR較安慰劑組明顯升高(10.7% vs 1.5%)。目前，阿帕替尼被推薦用于晚期HCC患者二線治療策略選擇[Child-Pugh A級(jí)或較好的B級(jí)(≤7分)][24]。

多納非尼是在索拉非尼分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行調(diào)整后形成的一種多激酶抑制劑，類似于索拉非尼的一種新型化合物，但在藥效學(xué)性能和藥代動(dòng)力學(xué)方面均有所提升和優(yōu)化。在一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中[25]，對(duì)晚期HCC患者分別予以多納非尼和索拉非尼治療，發(fā)現(xiàn)多納非尼組患者的mOS較索拉非尼組延長(zhǎng)2個(gè)月余，該組有57.4%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上的副作用，而索拉非尼組有67.5%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。多納非尼治療晚期HCC具有良好的耐受性和顯著的抗癌效果，有望與索拉非尼、侖伐替尼等共同成為晚期HCC患者的一線治療選擇藥物。

2 增殖代謝抑制劑相關(guān)藥物及研究現(xiàn)狀

2.1 c-MET抑制劑 有研究[26]表明，20%～48%的HCC樣本中c-MET表達(dá)升高，c-MET與HCC的增殖、侵襲以及對(duì)化療和放療的耐藥性密切相關(guān)[27-28]。因此，c-MET抑制劑被認(rèn)為具有抗HCC潛力。研究[29]證實(shí)，卡博替尼可通過(guò)聯(lián)合阻斷VEGFR和c-MET蛋白來(lái)抑制HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[19]發(fā)現(xiàn)卡博替尼組患者的mOS、mPFS和ORR均明顯高于安慰劑組。另外還有兩項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期HCC的c-MET抑制劑臨床療效試驗(yàn)(NCT02029157和NCT02795429)正在進(jìn)行中。

2.2 FGF通路抑制劑 FGF19/FGFR4的異常表達(dá)與HCC的進(jìn)展密切相關(guān)[30]。FGF19/FGFR4的活化導(dǎo)致FGFR底物2和生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2復(fù)合物的形成，最終激活Ras-Raf-ERK1/2MAPK和PI3K-Akt通路，而這些通路主要參與腫瘤增殖和抗凋亡[31]。因此FGF19/FGFR4抑制劑被認(rèn)為具有抗腫瘤活性[32]。FGFR4抑制劑Ionis-FGFR4Rx(NCT02476019)和FGF-401(NCT02325739)正處于初期臨床試驗(yàn)階段，期待臨床效果結(jié)論。

2.3 mTOR抑制劑 mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)其下游效應(yīng)物的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝。體外和體內(nèi)研究[33]證實(shí)了mTOR通路在調(diào)節(jié)HCC的發(fā)生和發(fā)展中均起到了關(guān)鍵作用。因此，mTOR抑制劑被認(rèn)為具有抗HCC作用。體外小鼠研究[34]證實(shí)，mTOR抑制劑依維莫司可抑制腫瘤生長(zhǎng)。一線治療肝癌失敗的進(jìn)展期肝癌臨床試驗(yàn)(Ⅲ期)[35]結(jié)果表明，依維莫司對(duì)HCC具有可接受的耐受性，并顯示出初步臨床活性(NCT00390195)。

3 分子靶向聯(lián)合免疫治療HCC

HCC的發(fā)生、發(fā)展除了與新血管的生成密切相關(guān)外，腫瘤細(xì)胞的“免疫逃脫”機(jī)制在其中也扮演著重要的角色?？寡苌珊兔庖邫z查點(diǎn)抑制都是抗HCC治療的重要組成部分。已有大量研究證實(shí)二者聯(lián)合方案優(yōu)于單方案療效，可顯著增加HCC患者的臨床獲益。

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(“T+A”組合)是抗血管生成藥物聯(lián)合程序性死亡配體1(PD-L1)治療HCC的組合典范，是第一個(gè)超越索拉非尼療效的聯(lián)合方案，目前已被FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC一線治療。一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)[36]對(duì)既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期HCC患者分別予以“T+A”組合和索拉非尼治療，結(jié)果顯示“T+A”組1年生存率為67.2%，索拉非尼組1年生存率為54.6%；“T+A”組mPFS較索拉非尼組延長(zhǎng)了2.5個(gè)月。

帕博利珠單抗是一種可以阻斷程序性死亡受體1(PD-1)免疫逃逸通路的高選擇性人源化單克隆IgG。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗被稱之為“可樂(lè)”組合，F(xiàn)inn等[37]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)不可切除的HCC患者予以“可樂(lè)”組合聯(lián)合治療，患者的mOS可延長(zhǎng)至22個(gè)月，且未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)或毒性；較侖伐替尼單藥治療明顯改善了患者的生存期，且未產(chǎn)生新的副作用?！翱蓸?lè)”組合作為晚期HCC二線治療已被寫入我國(guó)2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南[24]。

納武利尤單抗是一種完全人源性抗PD-1的IgG4單克隆抗體，可增強(qiáng)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的活性，是FDA第一個(gè)批準(zhǔn)用于HCC患者的PD-1抑制劑。伊匹木單抗是一種人源化IgG1抗CTLA-4單克隆抗體。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗“雙免疫”聯(lián)合治療方案作為晚期HCC二線治療(Ⅲ級(jí)專家推薦)于2020年首次被寫入我國(guó)CSCO肝癌指南[24]。2020年，納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼及伊匹木單抗(雙重和三重聯(lián)合)的研究[38]發(fā)布階段性結(jié)果:三重聯(lián)合組ORR較雙重聯(lián)合組升高(26% vs 17%)；三重聯(lián)合組疾病控制率較雙重聯(lián)合組亦有所升高(83% vs 81%)；三重聯(lián)合組mPFS較雙重聯(lián)合組延長(zhǎng)了1.3個(gè)月，目前研究仍在進(jìn)行中(NCT01658878)，但已顯現(xiàn)出延緩患者生存期的優(yōu)勢(shì)。

此外，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗對(duì)比索拉非尼療效和安全性的評(píng)估正在開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03755791)，瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗研究正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03347292)，瑞戈非尼聯(lián)合avelumab(PD-L1抑制劑)研究(NCT03475953)、卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗研究(NCT03299946)、卡博替尼聯(lián)合durvalumab(PD-L1抑制劑)研究(NCT03539822)、瑞戈非尼聯(lián)合durvalumab研究(NCT02572687)等均處于不同階段臨床試驗(yàn)，一些臨床試驗(yàn)的階段性成果已經(jīng)表現(xiàn)出令人驚喜的結(jié)果，有望為患者帶來(lái)更多治療方案選項(xiàng)。

4 分子靶向聯(lián)合局部微創(chuàng)治療

經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是BCLC B期HCC患者的首選治療方式[39]。Kudo等[40]對(duì)晚期HCC患者分別予以索拉非尼聯(lián)合TACE和TACE單獨(dú)治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組mPFS較TACE單獨(dú)治療組延長(zhǎng)約1年；聯(lián)合治療組的中位無(wú)治療進(jìn)展期較TACE單獨(dú)治療組延長(zhǎng)約6個(gè)月；聯(lián)合治療組1年和2年生存率均明顯高于TACE單獨(dú)治療組(96.2% vs 77.2%；82.7% vs 64.6%)。對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者，TACE可降低腫瘤復(fù)發(fā)，有研究[41]比較了侖伐替尼聯(lián)合TACE與單獨(dú)TACE作為HCC切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者輔助治療的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組無(wú)疾病生存期較TACE單方案組延長(zhǎng)了4個(gè)月。由此可見，侖伐替尼聯(lián)合TACE可延長(zhǎng)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HCC患者生存期。

發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或門靜脈癌栓的晚期HCC患者已喪失了根治的機(jī)會(huì)，靶向治療是最常用的治療方式之一，但單方案治療效果差強(qiáng)人意。一項(xiàng)隨機(jī)、開放式臨床試驗(yàn)[42]對(duì)我國(guó)5所醫(yī)院的247例伴有門靜脈侵犯的HCC患者，分別予以索拉非尼聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療(FOLFOX)方案和索拉非尼單方案治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組mOS較索拉非尼單方案組延長(zhǎng)了約1倍；聯(lián)合方案組的應(yīng)答率也顯著高于單方案組(40.8% vs 2.46%)；聯(lián)合方案組mPFS延長(zhǎng)了約5個(gè)月。由此可見，靶向聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療可改善晚期HCC患者的生存期。

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是不適合手術(shù)切除的BCLC 0或A期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[39]。 Feng等[43]對(duì)RFA聯(lián)合索拉非尼治療BCLC 0～B1期HCC患者療效進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組1、2、3年累積復(fù)發(fā)率明顯低于RFA單方案組(40.5% vs 62.8%；62.9% vs 85.4%；74.5% vs 92.7%)；聯(lián)合方案組1、2、3、4年的OS明顯高于RFA單方案組(85.6% vs 80.7%；64% vs 47.2%；58.7% vs 30.9%；50.3% vs 30.9%)。因此，RFA聯(lián)合抗血管生成藥物治療可顯著改善早期HCC患者生存預(yù)后。

5 小結(jié)

HCC的治療難度高，一方面來(lái)源于致病因素復(fù)雜且多為多病因混合致病，導(dǎo)致發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜；另一方面是因肝臟自身發(fā)病隱匿的特點(diǎn)和患者個(gè)體間異質(zhì)性，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已喪失了根治機(jī)會(huì)。HCC分子靶向治療的探索和發(fā)展為中晚期HCC患者帶來(lái)了生命的曙光，也為實(shí)現(xiàn)HCC精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。近年來(lái)分子靶向、免疫、介入、消融等多學(xué)科聯(lián)合治療為患者帶來(lái)了更多的的臨床獲益。因此，探索HCC單病種個(gè)體化多學(xué)科精準(zhǔn)治療方案是未來(lái)進(jìn)一步努力的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張寧寧負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；陸偉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。