黃超強(qiáng)，朱海華，胡濟(jì)安★

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310028；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院/浙江大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院/浙江省口腔生物醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310006）

0 引言

近年來(lái)，可生物降解聚合物作為一種生物材料在制藥、醫(yī)療和生物醫(yī)學(xué)工程等多個(gè)領(lǐng)域中被廣泛應(yīng)用，應(yīng)用主要涉及藥物傳遞系統(tǒng)、人工植入物和組織工程中的功能材料等方面。脂肪族聚酯是合成類可生物降解聚合物中極其重要的一種[1]，其特點(diǎn)是在人體內(nèi)具有良好的生物降解性、較高的水解性和良好的生物相容性。聚己內(nèi)酯，英文名稱Poly(εcaprolactone)，是可生物降解脂肪族聚酯的成員之一，作為生物材料在手術(shù)縫合、藥物傳遞系統(tǒng)方面發(fā)揮重要作用。聚己內(nèi)酯的主要優(yōu)勢(shì)在于：①食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)可用于人類；②良好的可生物降解性；③與眾多其他聚合物的相容性；④良好的可加工性能，能夠制造出各種結(jié)構(gòu)和形式；⑤熱穩(wěn)定性高，易于熔融加工；⑥相對(duì)較低的制作成本[2-3]。聚己內(nèi)酯材料在組織工程領(lǐng)域已經(jīng)引起了廣泛的重視，本文旨在討論聚己內(nèi)酯材料在口腔醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展。

1 聚己內(nèi)酯的合成

早在20 世紀(jì)30年代就已有通過(guò)ε-己內(nèi)酯的開環(huán)聚合制備聚己內(nèi)酯的研究[4]，此后各國(guó)學(xué)者在聚己內(nèi)酯的動(dòng)力學(xué)行為以及聚合機(jī)理等方面等都做了大量研究，開發(fā)了各類高活性的催化劑。通常誘導(dǎo)聚己內(nèi)酯開環(huán)聚合的體系包括：①活潑氫引發(fā)體系；②陽(yáng)離子型催化劑；③陰離子型催化劑；④配位聚合型催化劑；⑤光激活催化劑。目前，已有許多催化劑被證實(shí)可用于ε-己內(nèi)酯的開環(huán)聚合[5-7]，辛酸亞錫是其中一種具有代表性的催化劑，具有較高的功效和低毒性，常用于ε-己內(nèi)酯的開環(huán)聚合。

2 聚己內(nèi)酯在口腔醫(yī)學(xué)的應(yīng)用

2.1 藥物傳遞系統(tǒng)

目前納米藥物載體技術(shù)正受廣泛關(guān)注，此技術(shù)可以提高相應(yīng)藥物的療效、特異性、耐受性和治療指數(shù)[8-13]。這些納米封裝藥物在降解時(shí)間、與生物環(huán)境的相互作用、增強(qiáng)對(duì)選定組織的吸收、生物利用度、藥物持續(xù)時(shí)間和改善細(xì)胞內(nèi)滲透等方面具有許多優(yōu)勢(shì)[14]。

根據(jù)聚合物納米顆粒的應(yīng)用需求和封裝藥物類型的不同，目前已經(jīng)有各種方法來(lái)制備聚合物納米顆粒[15]，主要可分為：①單體聚合形成聚合物納米粒子；②聚合物后分散形成納米粒子；③結(jié)構(gòu)規(guī)整的兩親性聚合物在水介質(zhì)中自組裝形成納米粒子。聚己內(nèi)酯是聚合物后分散形成納米粒子中的佼佼者，由于其還具有良好的可生物降解性，非常適合作為給藥載體?？缮锝到獾募{米顆?？梢酝ㄟ^(guò)改善生物利用度，溶解度和保留時(shí)間來(lái)提高各種水溶性/不溶性藥物和生物活性分子的治療價(jià)值[16]。這些納米顆粒被廣泛地用于各種生物活性分子和藥物的納米封裝?？缮锝到獾木酆衔锛{米顆粒在封裝藥物方面被高度認(rèn)可，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒幬飩鬟f系統(tǒng)中顯示出極大的優(yōu)勢(shì)。此類納米顆粒具有受控/持續(xù)釋放特性，其亞細(xì)胞大小顯示出與組織和細(xì)胞高度的生物相容性[17]。除此之外，這些納米藥物還有在血液中穩(wěn)定、無(wú)不良反應(yīng)，不會(huì)引起血栓形成，無(wú)免疫原性，無(wú)炎性反應(yīng)，不激活嗜中性粒細(xì)胞，可生物降解等優(yōu)點(diǎn)，并且適用于各種分子，例如藥物、蛋白質(zhì)、肽或核酸[18]。聚己內(nèi)酯可通過(guò)溶劑蒸發(fā)法和自發(fā)乳化/溶劑擴(kuò)散法等制備納米顆粒。

聚己內(nèi)酯在生理?xiàng)l件下（例如在人體中）會(huì)通過(guò)其酯鍵的水解而降解，因此在藥物輸送中受到了廣泛的關(guān)注。由于其降解速度相對(duì)于其他聚合物來(lái)說(shuō)較慢，使用聚己內(nèi)酯制備長(zhǎng)期可植入裝置尤為令人關(guān)注。早在20 世紀(jì)70年代Pitt和Schindler 就提出聚己內(nèi)酯及其共聚物可作為載體應(yīng)用于藥物的持續(xù)皮下給藥[19]。Kyun和他的同事[20]將米諾環(huán)素嵌于聚己內(nèi)酯和聚乙二醇制備的膜中，進(jìn)行藥物釋放動(dòng)力學(xué)及體外抗菌活性研究。結(jié)果顯示，通過(guò)在聚己內(nèi)酯中嵌入米諾環(huán)素，可以實(shí)現(xiàn)藥物在牙周袋中長(zhǎng)達(dá)7天的持續(xù)釋放，有利于消除牙周袋中的致病菌群和減輕牙周疾病導(dǎo)致的炎癥，在細(xì)胞毒性試驗(yàn)中該膜對(duì)人牙齦成纖維細(xì)胞沒有明顯的細(xì)胞毒性。Kim 等[21]探究30%濃度米諾環(huán)素的聚己內(nèi)酯膜對(duì)成人牙周炎微生物的影響，結(jié)果顯示前四周螺旋體和桿菌的比例顯著減少，球菌的比例相應(yīng)增加；細(xì)菌總量和腐蝕艾肯菌在2 周內(nèi)持續(xù)減少，產(chǎn)黑色素?cái)M桿菌和核梭形桿菌總數(shù)在8 周內(nèi)持續(xù)減少。Zamani 等[22]使用電紡法制備出含有苯甲酸甲硝唑的聚己內(nèi)酯納米纖維并將其應(yīng)用于牙周炎的治療，體外釋藥研究表明，藥物的突釋率較低，藥物的持續(xù)釋放時(shí)間至少可持續(xù)19d，溶劑配比和藥物濃度會(huì)影響藥物釋放速率。Lan 等[23]研發(fā)了一種使用可生物降解的定制環(huán)將抗菌劑局部遞送至牙種植體植入部位的新方法，體外釋放研究表明，純?cè)逅猁}環(huán)在放置后最初幾小時(shí)內(nèi)顯示出甲硝唑的爆發(fā)釋放，而聚己內(nèi)酯/藻酸鹽復(fù)合環(huán)產(chǎn)生中等程度的釋放，并可持續(xù)超過(guò)4 周的時(shí)間，并可通過(guò)改變聚己內(nèi)酯/藻酸鹽的重量比來(lái)控制抗菌劑的釋放量，以提供預(yù)防感染所需的最小抑菌濃度。研究顯示該環(huán)具有抑制細(xì)菌生物膜生長(zhǎng)的潛力，可達(dá)到預(yù)防細(xì)菌感染如種植體周圍炎的目的。

2.2 根管充填材料

牙根管系統(tǒng)中使用的填充材料牙膠尖已有近100年的歷史，其主要成分為古塔膠。聚己內(nèi)酯與生物活性玻璃相結(jié)合后由于其具有較高的可塑性和可管理性，被研究為一種新的牙髓密封材料Resilon ?，制造商認(rèn)為其在熱充填方面的效果要好于古塔膠，然而Elzubair 等[24]研究表明Resilon ?性能類似于牙膠，具有近似的使用性能，可通過(guò)加熱軟化且可以使用氯仿之類的溶劑溶解。為了獲得更好物理性能的材料，需要進(jìn)一步進(jìn)行聚己內(nèi)酯的結(jié)晶動(dòng)力學(xué)研究。

Alani 等[25]旨在開發(fā)一種新型聚己內(nèi)酯/磷酸鹽玻璃復(fù)合材料，其可作為根部填充劑使用，并能夠釋放離子物質(zhì)，從而在水性環(huán)境中實(shí)現(xiàn)根部密封。該研究制備了不同成分的聚己內(nèi)酯-磷酸鐵玻璃復(fù)合材料，并將其充填到離體牙根管模型中，對(duì)照組由常用的牙膠充填。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示聚己內(nèi)酯復(fù)合材料的適應(yīng)性明顯優(yōu)于對(duì)照組。與浸泡在鹽水中7 天后，實(shí)驗(yàn)組的根尖滲漏顯著少于對(duì)照浸泡組。聚己內(nèi)酯-磷酸鹽玻璃復(fù)合材料作為根部填充材料具有良好的潛力，它在不使用根尖封閉劑的情況下能夠在水性環(huán)境中密封根尖。

2.3 可吸收縫線

縫線是傷口閉合應(yīng)用最廣泛的材料，已使用多個(gè)世紀(jì)。它們一般由天然或合成聚合物纖維組成。聚合纖維分可吸收的或不可吸收兩種類型?？晌湛p線最重要的優(yōu)點(diǎn)是在生物環(huán)境中具有降解性。在歐洲，聚己內(nèi)酯被認(rèn)為是一種具有優(yōu)秀生物相容性的可吸收縫線。由于聚己內(nèi)酯均聚物的平均降解時(shí)間為兩年，對(duì)于傷口愈合來(lái)說(shuō)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，因此將聚己內(nèi)酯與其他聚合物合成了共聚物以加速生物吸收速率，這種商業(yè)化單絲縫線被命名為Monacryl。Bezwada 等[26]研究結(jié)果表明，Monocryl 縫合線具有良好的縫合性能，通過(guò)組織時(shí)阻力很小并具有優(yōu)異的拉伸性能。

2.4 引導(dǎo)骨組織再生生物膜

具有足夠機(jī)械強(qiáng)度的骨愈合在包括口腔頜面外科在內(nèi)的許多臨床領(lǐng)域中仍然是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。引導(dǎo)骨組織再生術(shù)（guided bone regeneration，GBR）由于可在骨缺損周圍提供空間，防止纖維瘢痕組織侵入骨缺損，從而促進(jìn)骨愈合，已廣泛用作有效骨再生的治療技術(shù)[27]。GBR 過(guò)程中使用的生物膜不僅通過(guò)防止成纖維細(xì)胞進(jìn)入骨缺損部位來(lái)實(shí)現(xiàn)屏障功能，而且還通過(guò)支持細(xì)胞附著和增殖來(lái)改善骨再生?？谇恢羞@些膜被放置在軟組織和再生骨之間，以防止牙齦組織侵入牙槽骨部位[28-29]。

多種可生物降解的聚合物，如聚L-乳酸（PLA）[30]、聚L-乳酸（PLGA）[31]和聚己內(nèi)酯（聚己內(nèi)酯）[32]，因不需要二次手術(shù)去除，已被用于保護(hù)再生位點(diǎn)。在這些聚合物中，聚己內(nèi)酯作為一種可生物降解聚合物，具有生物降解慢、可長(zhǎng)期保護(hù)GBR 位點(diǎn)，使其完全愈合、生物相容性好、藥物滲透性高、抗手術(shù)操作中和手術(shù)后組織引起的機(jī)械應(yīng)力好等特點(diǎn)，是制備GBR 生物膜的優(yōu)秀選擇之一。另外聚己內(nèi)酯還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是這種聚合物降解時(shí)不會(huì)產(chǎn)生局部酸性環(huán)境，不會(huì)導(dǎo)致酸中毒[33]。然而直接將聚己內(nèi)酯纖維用于引導(dǎo)骨組織再生時(shí)，會(huì)因其低剛度、疏水性和較低的生物活性等結(jié)構(gòu)特性而受到影響[34-35]，常用的解決方法是將聚己內(nèi)酯與其他無(wú)機(jī)物進(jìn)行混合共聚[36]。

Lee 等[37]制備聚己內(nèi)酯-二氧化硅凝膠復(fù)合物膜用以引導(dǎo)骨組織再生，結(jié)果顯示與純聚己內(nèi)酯膜相比，含40%二氧化硅凝膠的混合膜顯示出約5～8倍的強(qiáng)度和彈性模量、更高的生物活性、更好的骨形成能力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示混合膜（22%）新骨形成率和純聚己內(nèi)酯膜（12%）有顯著差異。Fujihara 等[38]使用聚己內(nèi)酯/碳酸鈣復(fù)合納米纖維制備了新型的GBR 生物膜，并根據(jù)不同含量比分為兩類（重量百分比聚己內(nèi)酯：碳酸鈣=75 ∶25和25 ∶75）。體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示兩種類型的生物膜均有利于成骨細(xì)胞附著和增殖，在成骨細(xì)胞附著方式上沒有顯著差異。Ji[39]等將基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α 摻入聚己內(nèi)酯/明膠混合膜中，制備出了可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞趨化遷移的GBR 生物膜，與不含基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α 的裸膜相比，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中骨形成量增加了6 倍。Cao 等[40]成功將堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子固定于肝素偶聯(lián)聚己內(nèi)酯膜上，制備出了可在3 周內(nèi)持續(xù)釋放堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的GBR 生物膜，結(jié)果顯示這種膜更有利于成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的附著、增殖和分化。

2.5 頜骨缺損支架

自從出現(xiàn)吻合微血管的游離組織移植技術(shù)后，帶血管蒂骨移植（VBG）已成為口腔頜骨重建的首選治療方法[41]。然而微血管游離組織移植的手術(shù)結(jié)果在很大程度上取決于手術(shù)醫(yī)生的操作和經(jīng)驗(yàn)。此類手術(shù)還需要大量的醫(yī)院資源配合，例如需要完整的手術(shù)小組、重癥監(jiān)護(hù)室和較長(zhǎng)的住院時(shí)間。此外還需要考慮供體部位的美觀、功能和患者的心理問(wèn)題等并發(fā)癥。為了避免微血管游離組織移植的沉重負(fù)擔(dān)，口腔頜面外科醫(yī)生開始轉(zhuǎn)向組織工程領(lǐng)域進(jìn)行頜骨重建[42-44]，其潛在優(yōu)勢(shì)包括更個(gè)性化的重建、手術(shù)時(shí)間的縮短、恢復(fù)迅速、供體部位并發(fā)癥最小化[45]。

近年來(lái)，組織工程領(lǐng)域三維打印技術(shù)的發(fā)展，使頜骨重建手術(shù)規(guī)劃、手術(shù)操作的速度和精度都得到了提高。目前三維打印技術(shù)已被研究用于制造帶有生長(zhǎng)因子的支架，這些支架不僅能夠復(fù)制頜面部缺損的個(gè)體解剖特性，而且能夠通過(guò)與多種材料、干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的組合來(lái)優(yōu)化功能和力學(xué)性能[46-47]。其中，聚己內(nèi)酯由于其良好的生物相容性，可降解性和可加工性，是支架材料的優(yōu)秀選擇之一。

Schuckert 等[48]報(bào)道了使用結(jié)合自體血清干細(xì)胞（PRP）和重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（rhBMP2）的三維打印聚己內(nèi)酯支架在一位71歲的人類女性患者上重建下頜骨的首例成功臨床病例。該患者因細(xì)菌感染在兩顆種植牙周圍發(fā)生了種植體周圍炎，導(dǎo)致下頜骨前部大面積破壞。該研究在抗生素干預(yù)下移除兩個(gè)種植體，并插入針對(duì)該臨床病例專門制備的聚己內(nèi)酯支架，支架內(nèi)包含自體血清干細(xì)胞和重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（1.2mg）。在傷口愈合后，對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后6 個(gè)月的放射學(xué)跟蹤檢查下頜前部骨組織生長(zhǎng)情況。對(duì)新生長(zhǎng)的骨骼以及毗鄰的局部骨骼進(jìn)行了活檢，并進(jìn)行了組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示骨骼成分是相同的，并顯示了重要的層狀骨膜反應(yīng)，這表明了該手術(shù)的成功。Park[44]等在比格犬下頜骨缺損上植入內(nèi)含β-磷酸三鈣的聚己內(nèi)酯支架，結(jié)果顯示支架附近出現(xiàn)不與支架接觸的新骨，表明三維打印的多孔聚己內(nèi)酯支架具有促進(jìn)牙槽骨再生方面的潛力。Lee 等[49]進(jìn)一步驗(yàn)證了聚己內(nèi)酯支架的促進(jìn)成骨能力，他們?cè)诔赡晷坌员雀袢南骂M骨上人為制造出臨界尺寸骨缺損，然后在缺損處植入聚己內(nèi)酯/β-磷酸三鈣支架，結(jié)果顯示聚己內(nèi)酯/β 磷酸三鈣支架可以加速缺損處的骨再生，且在支架中加入重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 或自體骨顆?？蛇M(jìn)一步再快新生骨的形成。Rasperini 等[42]提供了第一個(gè)將三維打印聚己內(nèi)酯支架應(yīng)用于牙周骨缺損修復(fù)的人類病例，該病例治療后12 個(gè)月，治療部位的臨床附著增加了3mm 且無(wú)慢性炎癥或支架開裂的跡象，證明該支架有實(shí)現(xiàn)牙周重建的潛力，然而13 個(gè)月以后支架開始暴露于口腔當(dāng)中導(dǎo)致不得不取出支架。

3 結(jié)論與展望

聚己內(nèi)酯在口腔領(lǐng)域具有廣泛的用途，作為可降解的生物高分子材料之一，聚己內(nèi)酯具有良好的降解性、藥物通透性能，可控制藥物釋藥的濃度和時(shí)間等，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的緩慢給藥，是一種理想的藥物載體材料。由于聚己內(nèi)酯的生物相容性好，細(xì)胞易在其中生長(zhǎng)，移入人體中不會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，聚己內(nèi)酯作為生物膜、支架等組織工程材料，在頜骨等缺損修復(fù)中具有潛在的應(yīng)用前景。在過(guò)去數(shù)年中，關(guān)于聚己內(nèi)酯的研究不斷的上升趨勢(shì)顯示，這種多領(lǐng)域高度通用的可吸收聚合物得到了廣泛認(rèn)可。本綜述中分析了聚己內(nèi)酯及其共聚物在口腔領(lǐng)域的研究進(jìn)展，展現(xiàn)了聚己內(nèi)酯在口腔領(lǐng)域應(yīng)用的多樣性及巨大前景，雖然聚己內(nèi)酯目前的研究大多是在體外及動(dòng)物身上進(jìn)行，人體研究相對(duì)較少，但是相信隨著對(duì)聚己內(nèi)酯性能及應(yīng)用的深入研究，聚己內(nèi)酯將在口腔領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。