梁婉嫻，婁彥妮，賈立群

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，北京 100029)

舌苔是舌診的重要內(nèi)容之一，曹炳章在《辨舌指南》一書中提及：“中醫(yī)以舌苔辨證者”；亦言及舌象在中醫(yī)診斷中的重要作用，即“舌為心之外候，苔乃胃之明徵，察舌可占正之盛衰，驗(yàn)苔以識(shí)邪之出入”[1]。中醫(yī)將舌苔脫落形成類似地圖樣的舌象稱為地圖舌，《醫(yī)級(jí)》云：“苔隨食化者虛候……剝換由尖及內(nèi)，癥可漸平。四圍旁褪留中，胃敗變至”[2]。說(shuō)明舌苔的生成與剝脫順序可揭示不同的病因病機(jī)，對(duì)臨床治療有重要的指導(dǎo)價(jià)值?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將地圖舌稱為良性游走性舌炎，良性游走性舌炎表現(xiàn)為舌部因絲狀乳頭萎縮形成的具有清晰白色隆起環(huán)形邊界的紅斑，這種淺表舌部炎癥具有多變和易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[3]。據(jù)報(bào)道，地圖舌在中東地區(qū)的發(fā)生率約為7.8%[4]，在美國(guó)人群中的發(fā)病率為1%～14%[5]。地圖舌患者通常無(wú)臨床癥狀[6]，因此無(wú)須治療。但某些地圖舌患者可能伴有味覺障礙或因辛辣(或過(guò)酸)食物刺激出現(xiàn)舌部疼痛、灼熱感等，多采取對(duì)癥治療。近年來(lái)，針對(duì)地圖舌可能的發(fā)病機(jī)制及探索性治療的研究均取得了一定進(jìn)展。現(xiàn)就地圖舌的危險(xiǎn)因素及治療進(jìn)展予以綜述。

1 地圖舌的危險(xiǎn)因素

1.1疾病因素

1.1.1銀屑病 銀屑病是一種與遺傳、環(huán)境相關(guān)的由免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性疾病，臨床特征表現(xiàn)多樣，分為尋常型、關(guān)節(jié)型、紅皮病型和膿皰型。研究表明，銀屑病患者中地圖舌的發(fā)病率顯著高于正常人群[7]。González-álvarez等[8]對(duì)11篇地圖舌與銀屑病相關(guān)的病例對(duì)照研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示，地圖舌與銀屑病相關(guān)，銀屑病患者中地圖舌的平均發(fā)生率高于無(wú)銀屑病者，且伴有地圖舌的銀屑病患者生活質(zhì)量更差。地圖舌在紅皮病型銀屑病患者中最為常見，點(diǎn)滴型銀屑病伴地圖舌者則未見報(bào)道。Picciani等[9]對(duì)348例尋常型銀屑病患者和348例正常人群進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地圖舌和裂紋舌在尋常型銀屑病患者中的比例較高，其中地圖舌占12.36%、裂紋舌占35.92%；正常人群中地圖舌占2.87%、裂紋舌占20.11%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；另外，地圖舌和裂紋舌在銀屑病不同分型中的分布也有差異，43例銀屑病伴地圖舌患者中65.12%為早發(fā)型銀屑病，34.88%為晚發(fā)型銀屑病；而125例銀屑病伴裂紋舌患者中58.40%為晚發(fā)型銀屑病，41.60%為早發(fā)型銀屑病。Al Qahtani等[10]發(fā)現(xiàn)，女性銀屑病患者多伴有地圖舌75.61%(31/41)；銀屑病且血型為RH陽(yáng)性O(shè)型者，以地圖舌為口腔表征的比例最大，為64.29%(45/70)。Espelid等[11]研究發(fā)現(xiàn)，地圖舌患者病理組織角質(zhì)細(xì)胞中人類白細(xì)胞抗原-DR表達(dá)水平降低，提示地圖舌與銀屑病相關(guān)。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，目前尚無(wú)充分證據(jù)表明銀屑病與地圖舌相關(guān)。例如，法國(guó)的一項(xiàng)多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，盡管地圖舌是兒童銀屑病患者中最多見的舌部病變，發(fā)病率為4.15%(13/313)，但兒童銀屑病與包括地圖舌在內(nèi)的舌部異常并無(wú)臨床和流行病學(xué)的聯(lián)系，因此地圖舌對(duì)兒童銀屑病的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值尚待商榷[12]。由此可見，目前銀屑病與地圖舌的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，地圖舌對(duì)于成年銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度有一定預(yù)測(cè)、提示作用，但對(duì)于兒童銀屑病的臨床價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。

1.1.2乳糜瀉 乳糜瀉是一種自身免疫性腸道疾病，地圖舌可能為乳糜瀉的伴發(fā)癥狀之一。為探索乳糜瀉與地圖舌的關(guān)系，Cigic等[13]比較了60例地圖舌患者與正常舌者乳糜瀉相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)(包括組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體、小麥醇溶抗體及人類白細(xì)胞抗原)，結(jié)果9例地圖舌患者的組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶IgA抗體陽(yáng)性，其中2例患者具有胃腸道癥狀，地圖舌患者和正常舌者血清學(xué)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明地圖舌患者患有乳糜瀉的可能性更高。因此，地圖舌對(duì)乳糜瀉的早期診斷可能有一定幫助，但仍需進(jìn)一步研究。

1.1.3糖尿病 糖尿病患者的地圖舌可能由口腔微血管病變使組織損傷修復(fù)減慢所致。Bastos等[14]的研究共納入146例2型糖尿病患者和111例健康對(duì)照者，結(jié)果顯示，2型糖尿病組地圖舌的患病率顯著高于健康對(duì)照組(5.48%比0.90%)。Saini等[15]對(duì)糖尿病患者(420例)和非糖尿病者(420例)進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示，地圖舌在糖尿病患者中的發(fā)生率顯著高于非糖尿病者(4.05%比0.95%)。

1.2遺傳因素 早在1967年就有研究者通過(guò)追蹤某一家族的3代人發(fā)現(xiàn)了地圖舌的家族聚集性，由此推測(cè)地圖舌與遺傳相關(guān)[16]。2014年Shekhar[17]報(bào)道了一對(duì)有地圖舌的5歲同卵雙胞胎。有研究認(rèn)為，唐氏綜合征等遺傳相關(guān)疾病與地圖舌相關(guān)[18]，但因果關(guān)系目前尚不明確。Liang等[19]發(fā)現(xiàn)，人白細(xì)胞介素-36受體拮抗劑(interleukin-36 receptor anta-gonist，IL36RN)基因與地圖舌具有顯著相關(guān)性。而IL36RN基因突變還與泛發(fā)型膿皰型銀屑病有關(guān)[20]。Oi等[21]報(bào)道，在1例患有膿皰型銀屑病伴地圖舌患兒的基因組DNA中檢測(cè)到了IL36RN基因突變。Picciani等[22]研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原-B*58與地圖舌密切相關(guān)。由此推測(cè)，地圖舌可能與銀屑病相似，是一種多基因遺傳病。

1.3菌群微環(huán)境 由于地圖舌的局部絲狀乳頭萎縮，導(dǎo)致舌部微生物更易受到唾液沖刷，因此，地圖舌局部的微生物定植狀態(tài)與正常舌部組織不同，這種微環(huán)境的改變即是導(dǎo)致舌炎的原因。Dafar等[23]對(duì)正常人群與地圖舌患者進(jìn)行照研究，通過(guò)舌部菌群分析發(fā)現(xiàn)，地圖舌患者舌部病變部位以及正常部位樣本的不動(dòng)桿菌和代爾夫特菌的豐度均較正常人群顯著增加；此外，微桿菌、鉤端螺旋體、甲基嬌養(yǎng)桿菌和乳球菌4個(gè)菌屬與地圖舌的病變部位也均具有相關(guān)性。另一項(xiàng)以匈牙利人為樣本的研究發(fā)現(xiàn)，在2.15%(5/235)地圖舌患者的口腔中可檢測(cè)到念珠菌[24]。González-álvarez等[25]報(bào)道顯示，地圖舌患者口腔念珠菌的檢出率為7.61%(24/315)。而口腔念珠菌感染被認(rèn)為是糖尿病控制不佳的早期非特異性癥狀之一[26-27]。因此，糖尿病患者口腔微血管病變導(dǎo)致的組織修復(fù)和愈合能力降低可能是地圖舌和念珠菌感染的發(fā)病基礎(chǔ)。

1.4藥物因素 臨床抗血管生成藥物的使用可以導(dǎo)致地圖舌的發(fā)生，但相關(guān)文獻(xiàn)主要以個(gè)案報(bào)道為主。例如，Gavrilovic等[28]報(bào)道過(guò)4例患者應(yīng)用貝伐單抗后出現(xiàn)地圖舌。Hubiche等[29]對(duì)應(yīng)用貝伐單抗(平均治療時(shí)間為6個(gè)月)后出現(xiàn)地圖舌患者的進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)這些患者的病史并不相同，但地圖舌表現(xiàn)的加重或減輕與注射貝伐單抗顯著相關(guān)，在用藥后的3周內(nèi)患者病變程度逐漸減輕，而再次靜脈注射貝伐單抗后又迅速出現(xiàn)地圖舌表現(xiàn)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，2例應(yīng)用舒尼替尼和索拉非尼單藥治療晚期腎癌的患者出現(xiàn)了以地圖舌為表現(xiàn)的口腔病損、口腔部不適以及消化不良。Sundar和Burge[30]報(bào)道，1例轉(zhuǎn)移性腎癌患者應(yīng)用阿西替尼治療數(shù)周后出現(xiàn)了無(wú)癥狀型地圖舌，證實(shí)應(yīng)用抗血管生成藥物可能導(dǎo)致地圖舌。Krispinsky等[31]報(bào)道，1例慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者在應(yīng)用維特克拉治療過(guò)程中誘發(fā)了地圖舌，但患者無(wú)味覺喪失、舌痛及其他全身癥狀。推測(cè)其機(jī)制可能是維特克拉通過(guò)抑制B細(xì)胞淋巴瘤-2基因的表達(dá)，進(jìn)而影響正常基底層細(xì)胞的再生，最終導(dǎo)致黏膜萎縮而出現(xiàn)地圖舌。Ferreira等[32]發(fā)現(xiàn)，1例慢性乙型肝炎患者在應(yīng)用替諾福韋治療過(guò)程中出現(xiàn)了伴有嚴(yán)重吞咽疼痛和舌痛的地圖舌?？鼓[瘤藥物與抗病毒藥物是否導(dǎo)致地圖舌目前仍缺乏有力的證據(jù)，還有待深入研究，但這也提示臨床用藥時(shí)應(yīng)注意預(yù)防和治療地圖舌。

1.5其他因素 地圖舌的危險(xiǎn)因素還包括免疫因素、精神壓力因素以及微量元素等[33]。地圖舌患者的口腔環(huán)境多表現(xiàn)為免疫應(yīng)激狀態(tài)。Rezaei等[34]發(fā)現(xiàn)，地圖舌患者唾液中的免疫球蛋白E水平較正常人高。Darling等[35]對(duì)17例地圖舌患者和16例正常者的舌上皮組織進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示單位地圖舌上皮組織中的朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量約為正常者的2倍，同時(shí)在地圖舌組織中還發(fā)現(xiàn)了人類白細(xì)胞抗原-DR的表達(dá)，但周圍神經(jīng)損傷則不顯著，因此認(rèn)為地圖舌可能是由不明的體外變應(yīng)原刺激引起的免疫反應(yīng)狀態(tài)。Dafar等[36]通過(guò)對(duì)34例地圖舌患者和38例正常人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，地圖舌患者唾液樣本中的白細(xì)胞介素-8水平較正常人顯著升高，而女性地圖舌患者的表皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平均較正常人低。另外，地圖舌與患者心理狀態(tài)也有密切聯(lián)系，Scariot等[37]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，地圖舌患者心理焦慮程度以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白基因的多態(tài)性均與地圖舌的發(fā)生相關(guān)。張峰等[38]研究發(fā)現(xiàn)，地圖舌患兒的血鋅水平較正常兒童降低，而血清銅水平則較正常兒童高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而應(yīng)用鋅制劑治療6個(gè)月后，地圖舌患兒的血鋅水平升高、血清銅水平降低，治療前后血鋅、血銅水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推測(cè)，鋅缺乏與血清銅水平升高可能是地圖舌的病因之一?；诖耍醒芯空邞?yīng)用鋅劑或富鋅鵪鶉蛋等通過(guò)補(bǔ)鋅治療兒童地圖舌取得了一定進(jìn)展[39]。

2 地圖舌的治療

2.1西醫(yī)治療

2.1.1一般對(duì)癥治療 地圖舌的病因目前尚未明確，部分患者伴有灼熱、疼痛或者味覺障礙，臨床一般采取對(duì)癥治療。地圖舌是一種良性舌炎，與銀屑病聯(lián)系緊密，因此地圖舌的治療方法主要包括應(yīng)用麻醉劑局部止痛、非甾體抗炎藥治療、有過(guò)敏性病因證據(jù)時(shí)應(yīng)用抗組胺藥、潰瘍型病變中局部使用糖皮質(zhì)激素以及針對(duì)念珠菌感染應(yīng)用抗真菌藥物、抗生素或碳酸氫鈉局部沖洗等。然而，De Campos等[40]對(duì)良性舌炎/地圖舌相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)針對(duì)地圖舌尚無(wú)特異性治療措施，如應(yīng)用硫化鋅、性激素、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑后患者臨床癥狀均未見顯著改善。

2.1.2免疫治療 免疫因素是地圖舌的危險(xiǎn)因素之一，故免疫抑制劑常被應(yīng)用于地圖舌的治療。Najafi等[41]比較曲安奈德單藥與曲安奈德聯(lián)合維A酸治療具有臨床癥狀的地圖舌患者的療效，治療后兩組患者的癥狀均好轉(zhuǎn)，但并無(wú)證據(jù)表明曲安奈德聯(lián)合維A酸治療地圖舌優(yōu)于曲安奈德單藥治療。有研究報(bào)道，局部應(yīng)用0.1%的他克莫司治療伴有疼痛癥狀的地圖舌患者取得了較好療效[42-43]。Abe等[44]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的地圖舌患者，系統(tǒng)性應(yīng)用環(huán)孢霉素[3 mg/(k·d)]可以獲得良好療效。

2.1.3其他治療 除了一般性對(duì)癥治療外，臨床醫(yī)師對(duì)地圖舌的治療還進(jìn)行了新的實(shí)踐。例如，Saad[45]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，用低劑量激光對(duì)癥治療地圖舌，結(jié)果可有效緩解地圖舌患者的疼痛感、灼熱感，促進(jìn)皮損愈合。劉明[46]用康復(fù)新液治療30例地圖舌患者，結(jié)果總有效率為90%，認(rèn)為康復(fù)新液對(duì)地圖舌的作用機(jī)制在于改善局部微循環(huán)，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)及血管生成，從而促使病損部位的修復(fù)。地圖舌的對(duì)癥治療主要通過(guò)修復(fù)皮損改善癥狀，但對(duì)于有特定病因的地圖舌患者，在未去除病因僅進(jìn)行對(duì)癥治療的情況下，地圖舌仍會(huì)反復(fù)。

2.2中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為心開竅于舌，舌為心之苗，亦為脾之外候，舌苔由胃氣所生?！秱摫局肌け嫔嗵Α罚骸吧嗵τ晌钢猩鷼馑F(xiàn)?！鼻濉ゑR冠群《醫(yī)悟》：“舌根心脾腎三臟之陰，司腸胃?jìng)骰?，外淫?nèi)傷，臟腑失和，則舌上生苔或無(wú)苔或刺裂?！庇捎谏嗵υ谥嗅t(yī)理論中是“胃氣”熏蒸上呈于舌部的表現(xiàn)，地圖舌是各種原因損傷脾胃，導(dǎo)致患者胃氣及津液不能上承口腔而引起舌苔發(fā)生剝脫的現(xiàn)象，故中醫(yī)論治地圖舌多遵循健脾、益氣、養(yǎng)陰以及調(diào)和陰陽(yáng)的治療原則。有報(bào)道顯示，使用益胃湯治療陰虛燥熱型地圖舌可獲得良好療效[47]；有學(xué)者以“補(bǔ)益脾氣、濡養(yǎng)胃陰、通降胃火、疏通胃絡(luò)、心肝腎同調(diào)”的原則治療地圖舌[48]；而劉傳珍等[49]則認(rèn)為，地圖舌病損部位舌乳頭萎縮、舌部微循環(huán)障礙，這些均符合中醫(yī)“瘀血”的概念，因此側(cè)重健脾祛瘀的方法，補(bǔ)脾氣、益脾陰、溫脾陽(yáng)，寓消于補(bǔ)，改善舌部微循環(huán)，達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。

中醫(yī)治療地圖舌重視健脾益氣，以中焦為要?！办铕觥笔墙甑貓D舌中醫(yī)治療中的一個(gè)特色觀點(diǎn)，抗血管生成藥物導(dǎo)致地圖舌的過(guò)程類似于中醫(yī)的“血瘀”形成，因此除了整體辨證論治外，注重活血祛瘀治療，對(duì)于提高地圖舌的療效具有重要的臨床意義。

3 小 結(jié)

地圖舌的發(fā)病原因多樣，明確病因是治療的關(guān)鍵。地圖舌是抗血管生成藥物的不良反應(yīng)之一，在腫瘤治療過(guò)程中難以避免，因此，對(duì)于藥物性地圖舌所表現(xiàn)出的味覺喪失、舌痛、舌部灼熱感等臨床癥狀，需積極預(yù)防和治療。目前地圖舌的治療尚無(wú)特效藥，給患者身心造成極大影響，尤其影響小兒成長(zhǎng)過(guò)程中的心理健康。而藥物相關(guān)的地圖舌可降低患者用藥依從性，增加患者的心理負(fù)擔(dān)，不利于原發(fā)病的治療。西醫(yī)治療地圖舌以對(duì)癥治療為主，而面對(duì)新型藥物(如抗血管靶向藥)的應(yīng)用所導(dǎo)致的地圖舌，中醫(yī)治療體系還有很大的完善空間。中醫(yī)治療地圖舌的應(yīng)用前景廣闊，未來(lái)尋找治療靶點(diǎn)，在整體調(diào)治的基礎(chǔ)上更精確地針對(duì)地圖舌進(jìn)行治療，是值得深入思考和探討的問(wèn)題。