何秋月，杜艷

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科 云南省檢驗醫(yī)學(xué)重點實驗室 臨床檢驗診斷省創(chuàng)新團(tuán)隊，昆明 650032)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的消化道惡性腫瘤。在我國，其死亡率居惡性腫瘤死亡率的第五位[1]。長期以來，人們普遍認(rèn)為飲食(高紅肉/低纖維)、肥胖、吸煙、飲酒和遺傳是CRC發(fā)生發(fā)展的重要危險因素[2]。但隨著宏基因組技術(shù)的應(yīng)用及腸道菌群研究的興起，研究者們發(fā)現(xiàn)CRC的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群有密切聯(lián)系，且認(rèn)為腸道菌群紊亂是CRC發(fā)生的重要危險因素[3-5]。腸道菌群可能通過與宿主免疫系統(tǒng)的直接相互作用，產(chǎn)生與癌癥相關(guān)的代謝物或釋放毒力因子，潛在地促進(jìn)CRC的發(fā)展[6]。與CRC相關(guān)的腸道微生物主要有脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis，BF)、大腸埃希菌、解沒食子酸鏈球菌、糞腸球菌和具核梭形桿菌等[7]。其中，BF極具代表性，不同類型的BF菌株在CRC的發(fā)生發(fā)展和調(diào)控防治方面有不同的作用[8-9]。非產(chǎn)腸毒素型脆弱擬桿菌(nontoxigenic bacteroides fragilis，NTBF)因不含脆弱擬桿菌腸毒素(Bacteroides fragilis enterotoxin，BFT)而表現(xiàn)出益生菌活性[8]，產(chǎn)腸毒素型脆弱擬桿菌(enterotoxigenic bacteroides fragilis，ETBF)則可能導(dǎo)致慢性結(jié)直腸疾病，包括腸炎癥、慢性結(jié)直腸功能障礙以及結(jié)直腸癌前病變和癌變[10]。越來越多的研究表明，ETBF參與CRC的發(fā)生發(fā)展[2,4,11-14]，但國內(nèi)研究相對較少。現(xiàn)就ETBF促進(jìn)CRC發(fā)生發(fā)展機制的研究進(jìn)展予以綜述，以期為CRC的早期診斷和防治提供新思路。

1 ETBF的生物學(xué)特性和功能

BF是人體胃腸道中數(shù)量最少但感染檢出率較高的厭氧菌，革蘭染色為陰性，有莢膜，無芽孢，部分有菌毛，主要位于結(jié)腸[10]。ETBF的致病性由多種因素引起，包括莢膜、外膜蛋白和BFT。BFT是一種分子量約20 000的熱不穩(wěn)定腸毒素，也是聯(lián)系ETBF與CRC的重要毒力因子。其本質(zhì)為蛋白水解酶，不耐熱，具有較強的生物學(xué)活性和毒性，能分泌到菌體細(xì)胞外引起組織細(xì)胞損傷，對人和動物均有致腹瀉和腸炎的作用[10]。目前已發(fā)現(xiàn)3種BFT：BTT-1、BFT-2和BFT-3，分別由bft-1、bft-2、bft-3編碼。在全球范圍內(nèi)分離出的ETBF中，BTT-1占比最高，BFT-2次之，BFT-3最少[15]。ETBF的基因組包含了一個長約6 kb的致病島，該致病島含有控制轉(zhuǎn)錄的BFT基因上游的啟動子序列。BFT的產(chǎn)生受細(xì)菌雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)(細(xì)菌雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)Rprx/Rpry)調(diào)控，細(xì)菌雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)是細(xì)菌中將環(huán)境刺激與基因調(diào)控結(jié)合起來的一種常見策略，有研究表明Rprx和Rpry的過表達(dá)在體內(nèi)外均能抑制BFT的產(chǎn)生，其中Rprx作為BFT調(diào)控的關(guān)鍵，對ETBF的定植和宿主-ETBF穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[16]。雖然NTBF菌株不具有致病島，但某些存在側(cè)翼區(qū)域的菌株允許致病島從ETBF菌株傳遞到NTBF菌株，從而使細(xì)菌間的致病性得以傳播。Bolei等[17]的研究顯示，BFT-2是ETBF最常見的黏膜亞型，其相較BFT-1具有更強的效力和生物學(xué)活性，并顯示出更強的致癌潛力。BFT的生物學(xué)功能主要包括：①可能促進(jìn)結(jié)腸生態(tài)位的獲取和生存，特定的ETBF菌株能以毒素依賴的方式定植先前被NTBF占據(jù)的生態(tài)位[18]；②可能促進(jìn)ETBF的傳遞，BFT的產(chǎn)生和相關(guān)腹瀉可能通過糞-口途徑增加病原菌在人群中的傳播[19]；③在腸外感染中可能起重要作用。因此，BFT成為目前研究最多的脆弱擬桿菌毒力因子之一，這種毒素可能是慢性結(jié)腸炎和CRC的驅(qū)動因素[20-21]。較微量的BFT即可引起結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變、細(xì)胞間連接損傷、基因表達(dá)差異和表觀遺傳改變等[10,22]。

2 ETBF與結(jié)直腸癌的相關(guān)性及可能調(diào)控機制

人體腸道中的“驅(qū)動力”或“基石”細(xì)菌在CRC的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色[4]。這些細(xì)菌相當(dāng)于 “Driver-passenger”模型中的Driver，被認(rèn)為可直接致癌，能夠重塑黏膜免疫反應(yīng)和腸道微生物群落，促進(jìn)CRC的發(fā)生，而ETBF扮演了該模型中的Driver角色[2,23]。研究顯示，約90%的CRC患者可檢測到ETBF定植，表明ETBF陽性和豐度增加與CRC有重要聯(lián)系[24]。Haghi等[12]利用neu和bft標(biāo)記基因的聚合酶鏈反應(yīng)直接對CRC患者糞便中的BF以及腸毒素亞型bft-1、bft-2和bft-3進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)ETBF以及bft基因在CRC中的檢出率顯著增高，且晚期CRC患者bft基因陽性率明顯高于早期患者。此外，Purcell等[23]的研究提出在CRC的癌前病變早期(即腺瘤性結(jié)腸息肉階段)就已經(jīng)出現(xiàn)了ETBF的高豐度定植，在管狀腺瘤、鋸齒狀病變和低度異型增生的結(jié)腸組織中同樣檢測到了ETBF，并推測ETBF極有可能作為CRC早期診斷的潛在指標(biāo)。為進(jìn)一步探索ETBF在CRC發(fā)生發(fā)展中的具體調(diào)控機制，研究者們利用ETBF進(jìn)行了一系列體外動物實驗，發(fā)現(xiàn)ETBF能夠在體外促進(jìn)小鼠CRC的發(fā)展[25]。目前，ETBF誘導(dǎo)并促進(jìn)CRC發(fā)生發(fā)展的可能機制主要包括誘導(dǎo)慢性炎癥的發(fā)生，促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞的增殖等。

2.1誘導(dǎo)慢性炎癥的發(fā)生 CRC的發(fā)生起源于一系列事件，包括致病刺激，如細(xì)菌感染，然后為慢性炎癥，進(jìn)而使得細(xì)胞微環(huán)境發(fā)生改變，導(dǎo)致癌前病變，最后癌變[26]。慢性炎癥是CRC發(fā)生的獨立危險因素，炎癥細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子直接或間接刺激癌細(xì)胞的生長[19-20]。BFT可引起炎癥細(xì)胞釋放活性氧類，促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，創(chuàng)造一個有可能加劇活性氧類介導(dǎo)的細(xì)胞DNA損傷的環(huán)境，因此更有利于腫瘤細(xì)胞的生長[14,27]。BFT可通過多條信號通路誘導(dǎo)慢性炎癥發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)CRC的發(fā)展。

2.1.1核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號通路的激活 轉(zhuǎn)錄因子NF-κB通過協(xié)調(diào)天然免疫和獲得性免疫功能，在宿主對微生物感染的應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[28]。NF-κB蛋白激活而導(dǎo)致的長期慢性炎癥可能會導(dǎo)致組織損傷，并通過改變受損組織和宿主微環(huán)境的遺傳和表觀遺傳狀態(tài)進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[9]。Chung等[21]構(gòu)建了一株具有bft基因框內(nèi)染色體缺失的ETBF菌株并將其定植于腺瘤性結(jié)腸息肉(adenomatous polyposis coli，APCmin)小鼠，結(jié)果表明ETBF通過刺激細(xì)胞內(nèi)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17分泌，激活NF-κB途徑，進(jìn)而誘導(dǎo)趨化因子(CXC趨化因子配體1、CXC趨化因子配體2和CXC趨化因子配體5)的表達(dá)，這些趨化因子共同促進(jìn)了CRC的發(fā)生。BFT也可激活結(jié)腸上皮細(xì)胞中的NF-κB信號通路，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜釋放促炎趨化因子，如IL-8和腫瘤壞死因子-α。其中，IL-8具有中性粒細(xì)胞趨化作用，可招募更多未成熟的多形核細(xì)胞，繼續(xù)加重炎癥和細(xì)胞損傷[2]。此外，NF-κB信號通路的激活會增加多胺代謝，誘導(dǎo)結(jié)腸上皮內(nèi)的DNA損傷[23]。而Hwang等[29]用NF-κB的抑制劑球姜酮處理ETBF感染的小鼠和HT29/C1結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，小鼠結(jié)腸巨噬細(xì)胞浸潤明顯減少，結(jié)腸炎癥減輕，BFT誘導(dǎo)的NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和IL-8分泌均顯著減少。

2.1.2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)/輔助性T細(xì)胞17(helper T cell 17，Th17細(xì)胞)免疫反應(yīng)的激活 在腸道，炎癥觸發(fā)因素和啟動致病性Th17)細(xì)胞免疫反應(yīng)的分子機制一直被作為腸道炎癥疾病和結(jié)腸腫瘤發(fā)生的治療靶點[30]。有研究顯示，ETBF在動物模型中觸發(fā)了由STAT3/IL-17驅(qū)動的慢性結(jié)腸炎，并促進(jìn)了APC基因雜合子小鼠結(jié)腸腫瘤的快速形成，這依賴于IL-17的釋放，激活Th17細(xì)胞炎癥反應(yīng)[2,31]。免疫細(xì)胞的募集會釋放出遺傳毒性的氧自由基，使多種DNA雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致炎癥驅(qū)動的致癌[32]?！癉river”病原體(如ETBF)誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞依賴性炎癥可能改變腫瘤微環(huán)境，為機會致病菌[某些乘客細(xì)菌(具核梭形桿菌屬和鏈球菌屬等)]產(chǎn)生新的生態(tài)位，在CRC進(jìn)展過程中勝過“Driver”細(xì)菌，這就是著名的 “細(xì)菌司機-乘客模型”，乘客細(xì)菌逐漸定植于結(jié)腸黏膜，導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)，最終促進(jìn)CRC進(jìn)展[23,33]。FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)通常抑制炎癥反應(yīng)，并維持腸道免疫平衡。但Geis等[30]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸Treg細(xì)胞激活了IL-17介導(dǎo)的多發(fā)性腸道腫瘤小鼠(以人類ETBF定植)的致癌作用，同時限制了IL-2在局部微環(huán)境中的可獲得性，表明Treg細(xì)胞對ETBF的反應(yīng)也可以促進(jìn)結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。

2.1.3促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路的激活 MAPK信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞炎性改變和增殖凋亡過程中發(fā)揮重要作用[34]。在BFT刺激下，腸上皮細(xì)胞分泌IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1能夠快速激活MAPK信號通路，激活的MAPK信號通路又通過醛糖還原酶、c-Jun氨基端激酶、IκB激酶和NF-κB通路誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)，使炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用增強，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性降低，從而加重炎癥細(xì)胞的浸潤[35]。有研究發(fā)現(xiàn)在BFT刺激早期，可通過激活MAPK/環(huán)加氧酶2/前列腺素E2/c-IAP2等信號通路來抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡，從而為上皮細(xì)胞提供足夠的時間來產(chǎn)生激活黏膜炎癥的信號，且增加細(xì)菌定植的機會[36]。Jeon等[37]將結(jié)腸上皮細(xì)胞暴露于BFT中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BFT能夠快速激活p38 MAPK信號通路，進(jìn)一步激活核因子E2相關(guān)因子2，最終誘導(dǎo)Srx-1(Sulfiredoxin-1)的表達(dá)增加，而Srx-1表達(dá)上調(diào)可能抑制細(xì)胞凋亡。可見，ETBF可通過激活MAPK信號通路加劇組織炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)CRC的發(fā)展。

2.1.4多信號通路級聯(lián)作用 ETBF誘導(dǎo)的慢性炎癥不僅通過單一的炎癥通路發(fā)揮作用，各通路之間往往也相互調(diào)節(jié)，協(xié)同作用。Chung等[21]將ETBF感染的APCmin小鼠作為微生物誘導(dǎo)的結(jié)腸腫瘤發(fā)生模型發(fā)現(xiàn)，BFT在結(jié)腸上皮細(xì)胞中觸發(fā)了IL-17受體、NF-κB和STAT3信號介導(dǎo)的多步致癌的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，這三個信號通路均是ETBF誘導(dǎo)小鼠腫瘤發(fā)生所需要的，且均與人類CRC密切相關(guān)。即bft誘導(dǎo)從結(jié)腸上皮細(xì)胞到黏膜Th17細(xì)胞反應(yīng)的致癌前信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端結(jié)腸上皮細(xì)胞中NF-κB的選擇性激活，從而共同觸發(fā)髓系細(xì)胞依賴的遠(yuǎn)端結(jié)腸腫瘤的發(fā)生[38-39]。Ko等[36]用純化的BFT刺激結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，BFT激活了c-Jun氨基端激酶-MAPK/激活蛋白-1/C/EBP同源蛋白-10的信號級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制了結(jié)腸上皮細(xì)胞中自噬體與溶酶體融合，表明ETBF可能通過干擾完全自噬進(jìn)而影響CRC的發(fā)展。一項研究表明，ETBF在Toll樣受體4-活化T細(xì)胞核因子5依賴的途徑中上調(diào)了含有JmjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶2B水平，在促進(jìn)CRC發(fā)生的腫瘤干細(xì)胞調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[14]?？梢?，ETBF可同時激活多條信號通路，促進(jìn)結(jié)腸慢性炎癥的發(fā)生，影響結(jié)腸細(xì)胞的凋亡、增殖、自噬、干細(xì)胞調(diào)節(jié)等，進(jìn)而促進(jìn)CRC的發(fā)生發(fā)展。

2.2誘導(dǎo)結(jié)直腸細(xì)胞的增殖 結(jié)直腸細(xì)胞的無限增殖在CRC發(fā)展過程中尤為重要，而ETBF的定植在結(jié)直腸細(xì)胞的增殖過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其主要機制為BFT激活了經(jīng)典的Wnt/β聯(lián)蛋白(β-catenin)通路[40-41]。β-catenin是Wnt信號通路的第二信使。在未受刺激的細(xì)胞中，β-catenin與軸蛋白Axin、APC、角蛋白1α和糖原合成酶激酶3形成大分子復(fù)合物，其中酪蛋白激酶1α和糖原合成酶激酶3發(fā)生磷酸化使β-catenin在蛋白酶體26S中被泛素化并降解。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時，Wnt糖蛋白配體與Frizzed受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP5/6)共受體相互作用使支架蛋白Dvl募集到細(xì)胞膜，形成Wnt-Fzd-LRP5/6-Dvl分子復(fù)合物，該復(fù)合物形成了與Axin蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)區(qū)域，隨后糖原合成酶激酶3使LRP5/6磷酸化，不再磷酸化和泛素化β-catenin。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)β-catenin達(dá)到一定水平時則會進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，取代CoR與轉(zhuǎn)錄因子Lef1/TCF結(jié)合，最終實現(xiàn)某個特定基因表達(dá)的增強或減弱[40,42]。此外，BFT能與上皮細(xì)胞中的上皮鈣黏素結(jié)合并將其裂解，從而激活Wnt信號通路，使游離的β-catenin從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，與Lef1/TCF結(jié)合，激活Wnt通路的下游靶基因，如細(xì)胞周期蛋白D1和c-myc等，促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞的增殖。同時，c-myc的釋放會增加精胺氧化酶的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞損傷和癌變[6]。

2.3形成細(xì)菌生物膜 細(xì)菌生物膜被認(rèn)為是CRC發(fā)生的初始階段，即從宿主腺瘤向宿主癌惡性轉(zhuǎn)化之前的獨立驅(qū)動因素[43]。ETBF能夠單獨或與其他致病菌共同形成生物膜，生物膜中的ETBF可能是一種擴散屏障，能導(dǎo)致抗生素進(jìn)入受限并使菌體本身在惡劣環(huán)境中生存，從而促進(jìn)CRC的發(fā)展[44]。此外，生物膜中細(xì)菌-細(xì)菌和宿主-細(xì)菌之間的相互作用也可能影響腸道上皮的代謝，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而促進(jìn)CRC的發(fā)生和發(fā)展。Jasemi等[13]從CRC患者活檢組織中分離BF，并對分離菌株進(jìn)行鑒定和生物膜形成檢測發(fā)現(xiàn)，ETBF菌株檢出率較高，且較NTBF菌株更容易形成生物膜。因此推測，BFT基因的存在可能與脆弱擬桿菌的生物膜形成能力和CRC的發(fā)生相關(guān)。Tomkovich等[45]用從CRC標(biāo)本中分離的多菌生物膜接種APCminIL-10-/-小鼠誘發(fā)腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BFT+多菌生物膜較BFT-樣品更容易在小鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸誘導(dǎo)炎癥。家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，屬于結(jié)直腸癌前疾病。Dejea等[20]在FAP患者結(jié)腸組織中發(fā)現(xiàn)了大量ETBF和攜帶PKS基因島的大腸埃希菌共存的生物膜，進(jìn)一步動物實驗表明在共同定植兩種細(xì)菌的偶氮甲烷誘導(dǎo)小鼠中，腫瘤致死率明顯增加。Drewes等[46]觀察到直腸癌患者活檢組織中富含ETBF和具核梭形桿菌的多菌生物膜，且結(jié)腸右側(cè)多于左側(cè)。此外，多菌生物膜也會增加多胺代謝產(chǎn)物的釋放，這可能會加劇CRC的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移?？梢姡珽TBF生物膜的形成與CRC的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)，其形成促進(jìn)了細(xì)菌與結(jié)腸細(xì)胞的相互作用，通過直接或間接的方式激活不同炎癥通路，進(jìn)一步加劇CRC的發(fā)展，但ETBF生物膜形成對CRC的具體促進(jìn)機制仍有待進(jìn)一步研究。

2.4腸道細(xì)菌間相互作用 腸道微生態(tài)是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，腸道菌、代謝物、腸道組織之間相互作用，錯綜復(fù)雜[47]。既要考慮單一細(xì)菌的作用，也不能忽視細(xì)菌與其他細(xì)菌、代謝物、組織器官之間的聯(lián)系。目前大部分關(guān)于ETBF致病性機制的研究僅針對單一菌株，很少研究ETBF與其他物質(zhì)的相互作用。研究表明，超過50%的FAP患者被ETBF和攜帶PSK基因島的大腸埃希菌共同定植[20]，這使得協(xié)同致癌作用成為可能。兩種細(xì)菌的相互作用促進(jìn)了結(jié)直腸腫瘤 CRC的發(fā)生，其可能機制為ETBF降解結(jié)腸黏液，使攜帶PKS基因島的大腸埃希菌黏附性增加，從而誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞DNA損傷。同時，攜帶PKS基因島的大腸埃希菌共定植在早期也增強ETBF對IL-17的誘導(dǎo)作用[20]。此外有研究顯示，ETBF能分泌活性巖藻糖苷酶，在黏蛋白存在的情況下，能夠促進(jìn)空腸彎曲桿菌對結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2的侵襲性[48]。相反，益生菌酪酸梭菌NCTC7423的上清代謝物則可顯著下調(diào)ETBF毒力相關(guān)基因OmpA和bmeB3的表達(dá)，抑制ETBF生長和生物膜形成[49]。這表明，ETBF與其他腸道微生物的協(xié)同或抑制作用在CRC的演變過程中起重要作用。

3 小 結(jié)

腸道微生物在CRC的發(fā)生發(fā)展過程中尤為重要，ETBF是其中一個比較有特征的細(xì)菌，其可能通過誘導(dǎo)慢性炎癥、促進(jìn)細(xì)胞增殖、形成多菌生物膜以及與細(xì)菌和宿主的相互作用等途徑促進(jìn)CRC的發(fā)生發(fā)展。但目前對BF的研究處于初級階段，對ETBF的研究仍面臨著很多問題，其促進(jìn)CRC的發(fā)展機制有待進(jìn)一步研究。今后可以建立ETBF攜帶與疾病特定表現(xiàn)之間的功能性關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步研究ETBF在CRC中的作用機制，以確定ETBF是否可以作為當(dāng)前CRC篩查的輔助手段。此外在CRC發(fā)展的早期，如腺瘤性息肉階段或炎性腸病階段，ETBF已經(jīng)表現(xiàn)出豐度增高以及促進(jìn)作用，可以此為著力點，探索腺瘤癌變序列的具體微生物機制，也可利用NTBF作為下一代益生菌的特點，結(jié)合轉(zhuǎn)基因技術(shù)，引入抗炎性相關(guān)分子，以發(fā)展新的CRC個性化預(yù)防策略。