陳西，劉正霞，魯翔

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，南京 210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)衰老與相關(guān)疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 211166)

葡萄糖、脂質(zhì)作為人體重要的供能來源，其代謝活動(dòng)在機(jī)體各病理生理過程中發(fā)揮重要作用，糖脂代謝失衡會(huì)引發(fā)各器官功能損害，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。脂肪組織除了可儲(chǔ)存能量外，還可釋放多種細(xì)胞因子(如脂肪因子)[1]，有效調(diào)節(jié)人體代謝[2]。對(duì)脂肪因子的研究有助于解決臨床上眾多慢性代謝性疾病的問題，保護(hù)人類健康，減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，一種新型脂肪因子——鎳紋樣蛋白(meteorin-like protein，Metrnl)備受關(guān)注。Metrnl在人體內(nèi)分布廣泛，神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪組織、黏膜組織、皮膚以及活化的巨噬細(xì)胞中均能檢測(cè)到其表達(dá)，同時(shí)Metrnl可作為神經(jīng)營養(yǎng)因子、脂肪因子和炎癥因子發(fā)揮多種生物學(xué)作用[3]，成為判斷疾病與衰老、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的重要靶點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為，作為脂肪因子，Metrnl在改善糖脂代謝方面具有重要功能[3-4]。但對(duì)于Metrnl在改善糖脂代謝方面的研究尚不完善，很多臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果尚未統(tǒng)一，且大部分研究建立在動(dòng)物模型基礎(chǔ)上，Metrnl在人體內(nèi)是否具有同樣的表達(dá)特點(diǎn)或作用機(jī)制需深入研究?，F(xiàn)就Metrnl在改善糖脂代謝中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 Metrnl概述

1.1Metrnl的發(fā)現(xiàn) 2004年，研究者首次發(fā)現(xiàn)了一種新型的神經(jīng)營養(yǎng)因子Meteorin，其能夠調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞分化，促進(jìn)軸突延伸[5]。因此，與Meteorin類似的轉(zhuǎn)錄本在公共數(shù)據(jù)庫中自動(dòng)被注釋為Meteorin-like或Metrnl。后來，在對(duì)內(nèi)耳發(fā)育的研究中，學(xué)者在聽泡中檢測(cè)到了低水平的Metrnl信使RNA[5]。有研究組利用基因序列檢測(cè)和生物信息學(xué)方法在限食成年大鼠的皮下白色脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的Metrnl，并利用制備重組蛋白和抗體的方法進(jìn)行了驗(yàn)證，最終證實(shí)Metrnl是一種新型的脂肪因子[6]。雖然Metrnl與神經(jīng)營養(yǎng)因子Meteorin同源，兩者具有相似的基因序列，但與Meteorin在大腦中的高表達(dá)不同，Metrnl在嚙齒動(dòng)物大腦中的表達(dá)水平很低，而在皮下脂肪中高度富集，因此也有報(bào)道將其稱為“Subfatin”，即皮下脂肪高表達(dá)蛋白[3,6]，亦即脂肪因子。

1.2Metrnl的結(jié)構(gòu) Metrnl前體蛋白共含有311個(gè)氨基酸，分子量約為34 000，由于Metrnl前體蛋白不存在跨膜區(qū)，成熟的Metrnl不是膜蛋白，可分泌到細(xì)胞膜外發(fā)揮作用；Metrnl前體蛋白N端含有一個(gè)長為45個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，當(dāng)Metrnl前體蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)加工時(shí)，信號(hào)肽會(huì)被位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔的信號(hào)肽酶水解，因此成熟的Metrnl共含有266個(gè)氨基酸，分子量約為30 000[3]。在人體和小鼠的Metrnl中約77%的氨基酸同源，且在第103個(gè)氨基酸處有一個(gè)潛在的糖基化位點(diǎn)[6]。Metrnl的編碼基因位于小鼠染色體11qE2和人類染色體17q25.3上，且Metrnl編碼基因在人體第17號(hào)染色體q臂末端的特定位置與17號(hào)環(huán)狀染色體綜合征有關(guān)[3]。

1.3Metrnl的功能 研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)和寒冷環(huán)境可促進(jìn)肌肉和脂肪組織生成Metrnl[7]。在對(duì)小鼠進(jìn)行去訓(xùn)練和再訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，去訓(xùn)練后小鼠肌肉中的Metrnl水平恢復(fù)至運(yùn)動(dòng)前狀態(tài)[8]，進(jìn)一步說明肌肉中的Metrnl水平是動(dòng)態(tài)變化的，運(yùn)動(dòng)與Metrnl水平具有顯著相關(guān)性。Metrnl在體內(nèi)分布廣泛，在血液、脂肪、肌肉、血管、神經(jīng)、心、肝、脾、肺、腎、胰腺、腸道以及骨中均能檢測(cè)到Metrnl表達(dá)，且Metrnl在改善代謝、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)發(fā)育、骨形成等方面均具有重要作用[5,9-10]。

2 Metrnl在糖脂代謝中的作用

2.1Metrnl在糖代謝中的作用

2.1.1促進(jìn)葡萄糖攝取 有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肌肉收縮時(shí)Metrnl的分泌會(huì)增加，Metrnl表達(dá)增加可以一種AMP依賴的蛋白激酶α2的方式增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的抑制轉(zhuǎn)錄因子組蛋白去乙酰化酶5(histone deacetylase 5，HDAC5)的磷酸化，而磷酸化后的HDAC5可與14-3-3蛋白相互作用，并將HDAC5隔離在細(xì)胞質(zhì)中，使HDAC5對(duì)GLUT4的抑制作用喪失，促進(jìn)GLUT4的轉(zhuǎn)錄激活，從而增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)葡萄糖從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)過復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生能量，最終達(dá)到降低血糖水平、維持機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的目的[11]。這一過程很好地利用了葡萄糖為機(jī)體供能，減少了葡萄糖在體內(nèi)蓄積帶來的不良影響。

2.1.2改善胰島素抵抗 胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌的胰島素相對(duì)不足是導(dǎo)致2型糖尿病患者血糖水平失衡的重要原因[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清Metrnl水平與胰島素抵抗相關(guān)[13]，與胰島β細(xì)胞功能無關(guān)[14]。表明Metrnl調(diào)節(jié)糖代謝主要是通過影響胰島素抵抗，而非干擾胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素的分泌。由此可知，Metrnl表達(dá)水平對(duì)1型糖尿病患者無影響。

有研究對(duì)脂肪細(xì)胞特異性過表達(dá)Metrnl小鼠與脂肪細(xì)胞特異性Metrnl基因敲除小鼠進(jìn)行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞特異性Metrnl基因敲除可加重由高脂飲食引起的小鼠胰島素抵抗，而脂肪細(xì)胞特異性過表達(dá)Metrnl可防止因高脂飲食或瘦素缺乏引起的小鼠胰島素抵抗；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體γ抑制劑或過氧化物酶體增殖物激活受體γ基因敲除均可阻斷Metrnl的胰島素增敏作用，提示脂肪細(xì)胞Metrnl可通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑改善由高脂飲食引起的胰島素抵抗，因此Metrnl可作為內(nèi)在的胰島素增敏劑[4]。該實(shí)驗(yàn)為臨床治療2型糖尿病提供了新的思路和靶點(diǎn)。

2.2Metrnl在脂代謝中的作用

2.2.1影響血脂成分及水平 有研究對(duì)Metrnl基因全身敲除小鼠、Metrnl基因腸道特異性敲除小鼠、Metrnl基因肝臟特異性敲除小鼠體內(nèi)的血脂成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在正常飲食情況下，小鼠體內(nèi)的血脂水平未出現(xiàn)顯著變化，但在高脂飲食喂養(yǎng)后，除Metrnl基因腸道特異性敲除小鼠的血清脂質(zhì)參數(shù)無變化外，Metrnl基因全身敲除小鼠和Metrnl基因肝臟特異性敲除小鼠體內(nèi)的血脂水平均出現(xiàn)不同程度的改變[15]?？梢?，當(dāng)機(jī)體受到外來因素(如長期高脂飲食破壞機(jī)體自身平衡)刺激時(shí)，Metrnl會(huì)影響血脂水平；而當(dāng)機(jī)體處于穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，Metrnl不會(huì)對(duì)血脂進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究者通過分析Metrnl基因全身敲除小鼠、Metrnl基因腸道特異性敲除小鼠、Metrnl基因肝臟特異性敲除小鼠體內(nèi)各種血脂成分改變的程度，得出：①M(fèi)etrnl基因全身敲除可提高小鼠血液中的三酰甘油水平，且該過程不是通過肝臟或腸道介導(dǎo)；②Metrnl基因敲除引起高密度脂蛋白膽固醇水平降低的程度顯著高于總膽固醇水平降低的程度，考慮到高密度脂蛋白膽固醇的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，Metrnl基因敲除可能會(huì)對(duì)脂代謝產(chǎn)生不利影響；③由于Metrnl基因肝臟特異性敲除小鼠與Metrnl基因全身敲除小鼠低密度脂蛋白膽固醇水平降低的程度不同，除肝臟和腸道外，還有其他組織參與了Metrnl對(duì)低密度脂蛋白膽固醇代謝的調(diào)節(jié)作用[15]。不同組織中的Metrnl可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的影響，甚至是相反作用。該實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新性地利用不同組織Metrnl基因敲除小鼠作為研究對(duì)象，通過對(duì)照研究從更加精細(xì)的組織層面探究Metrnl在脂代謝中的作用，可以為后續(xù)研究提供借鑒?？傊琈etrnl能夠有效調(diào)節(jié)血脂水平，影響脂質(zhì)代謝。

2.2.2減少脂肪堆積 脂肪堆積可釋放多種細(xì)胞炎癥因子、脂肪因子和血管活性肽，導(dǎo)致多種代謝性疾病的發(fā)生。Rao等[7]利用實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，在骨骼肌和心肌中Metrnl水平較高。有研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)下，運(yùn)動(dòng)后小鼠肌肉中的Metrnl水平顯著升高，同時(shí)脂肪組織中的Metrnl、酰基輔酶A氧化酶1和甘油單酯脂肪酶水平也顯著升高，均有利于脂肪代謝分解，提示運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉Metrnl可以通過增加脂肪組織中的Metrnl水平有效減少脂肪積累，顯著降低脂肪質(zhì)量，改善全身組織的代謝[16]，這也為運(yùn)動(dòng)減脂提供了新的理論依據(jù)。與皮下脂肪水平相比，內(nèi)臟脂肪堆積對(duì)心腦血管等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大，如有研究對(duì)我國2型糖尿病患者血清中的Metrnl水平和內(nèi)臟脂肪面積進(jìn)行測(cè)定發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清中的Metrnl水平與內(nèi)臟脂肪肥胖呈負(fù)相關(guān)[17]。但這一結(jié)論僅基于2型糖尿病患者，其他單純性肥胖患者的Metrnl水平與內(nèi)臟脂肪肥胖的關(guān)系需進(jìn)一步探索。

2.2.3促進(jìn)白色脂肪棕色化 哺乳動(dòng)物的脂肪組織主要包括白色脂肪組織和棕色脂肪組織。在一定條件下，白色脂肪組織具有產(chǎn)生棕色脂肪細(xì)胞的能力，這一過程被稱為“白色脂肪棕色化”或“褐變”[18]。白色脂肪棕色化對(duì)于體內(nèi)抗寒、增加能量消耗、預(yù)防肥胖、改善代謝等均具有重要意義，因而受到廣泛關(guān)注[19]。研究發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)或寒冷條件下，肌肉和脂肪組織生成的Metrnl可以通過刺激嗜酸粒細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-13，增加解偶聯(lián)蛋白-1的表達(dá)[7]。解偶聯(lián)蛋白-1是一種線粒體質(zhì)子載體解偶聯(lián)蛋白，可以解除氧化磷酸化，使線粒體的能量以熱的形式消散[20]，而不是以脂肪的形式蓄積。因此，Metrnl在一定程度上可促進(jìn)白色脂肪棕色化，達(dá)到刺激能量消耗的目的。

3 Metrnl在糖脂代謝相關(guān)疾病中的作用

3.1Metrnl與肥胖 研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，肥胖患者的Metrnl水平較低[21-22]，但在經(jīng)腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)等減肥手術(shù)治療后，肥胖患者的Metrnl水平顯著升高[22]。然而，也有實(shí)驗(yàn)得出了相反結(jié)論。如有研究者通過構(gòu)建普通飲食與高脂飲食小鼠模型進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，并檢測(cè)小鼠各個(gè)器官中Metrnl的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，高脂飲食可特異性升高小鼠白色脂肪組織中的Metrnl水平，而對(duì)小鼠肝、腎、骨骼肌、結(jié)腸等器官組織中的Metrnl表達(dá)水平無顯著影響，因此認(rèn)為肥胖可特異性引起脂肪組織中Metrnl表達(dá)上調(diào)，在體內(nèi)可能存在反饋調(diào)節(jié)通路改善代謝[23]。另有研究者通過對(duì)阿拉伯人群和肥胖兒童的臨床調(diào)查統(tǒng)計(jì)也得出了類似結(jié)論，即肥胖患者體內(nèi)的Metrnl水平顯著高于非肥胖人群[24-25]；同時(shí)，在對(duì)肥胖兒童脂肪細(xì)胞的研究中也發(fā)現(xiàn)，Metrnl可以抑制脂肪細(xì)胞分化，使脂肪生成數(shù)量減少，但脂肪細(xì)胞體積增大[25]?？傊诜逝秩巳褐蠱etrnl的表達(dá)水平可能與年齡、種族差異或地理環(huán)境等因素有關(guān)，未來還需更具體、更全面的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2Metrnl與2型糖尿病 目前關(guān)于血清Metrnl水平與2型糖尿病的關(guān)系尚無定論。有研究者認(rèn)為，糖尿病患者血清Metrnl水平顯著低于非糖尿病患者[26-28]，且合并糖尿病腎病患者體內(nèi)的Metrnl水平更低[28]。因此，Metrnl可作為前期預(yù)測(cè)糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效標(biāo)志物[21]。另外，在長時(shí)間的降糖治療后，隨著血糖水平的控制Metrnl水平可能會(huì)升高[26]，因此Metrnl與血糖水平可能存在動(dòng)態(tài)相關(guān)性，可作為糖尿病臨床療效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清Metrnl水平顯著升高[13，29]。

鑒于Metrnl在調(diào)節(jié)糖代謝中的相關(guān)功能，已有實(shí)驗(yàn)利用重組Metrnl探究Metrnl在治療2型糖尿病中的作用。如有學(xué)者以高脂飲食喂養(yǎng)的Metrnl基因敲除小鼠為研究模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性靜脈注射重組Metrnl無降糖作用，靜脈注射Metrnl 1周也無法改善因脂肪細(xì)胞Metrnl缺乏而加劇的胰島素抵抗[4]。但有報(bào)道顯示，腹腔注射重組Metrnl可改善高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠的葡萄糖耐量，對(duì)2型糖尿病的治療有益[11]。可見，外源性給予Metrnl維持血糖平衡是否有效取決于給藥劑量和給藥方式等因素，未來需進(jìn)一步研究Metrnl的有效濃度曲線及其在人體內(nèi)代謝或吸收的途徑，以達(dá)到良好的療效。

3.3Metrnl與冠心病 臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，隨著冠心病患者狹窄血管數(shù)目的增加，血清Metrnl水平降低；同時(shí)，隨著冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的提高，血清Metrnl水平也降低[30]。另外，與健康人相比，心肌梗死患者血液中的Metrnl水平也降低[10]。提示血清Metrnl水平與冠心病的發(fā)生及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，且病變程度越嚴(yán)重，Metrnl水平越低。

冠心病的基本病理改變?yōu)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化[31]，而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的早期關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。有研究者發(fā)現(xiàn)，Metrnl在血管內(nèi)皮有非常明顯的連續(xù)分布，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞也可分泌Metrnl；后期，該實(shí)驗(yàn)組還構(gòu)建了血管內(nèi)皮細(xì)胞Metrnl和載脂蛋白E雙敲除小鼠模型，并通過主動(dòng)脈油紅O染色比較主動(dòng)脈粥樣斑塊的大小，同時(shí)通過檢測(cè)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平比較內(nèi)皮的炎癥損傷程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與具有動(dòng)脈粥樣硬化易感性質(zhì)的載脂蛋白E敲除小鼠相比，血管內(nèi)皮細(xì)胞Metrnl和載脂蛋白E雙敲除小鼠的內(nèi)皮損傷、炎癥細(xì)胞浸潤和慢性炎癥更嚴(yán)重[10]。表明Metrnl對(duì)于冠心病高危人群可能有積極的預(yù)防和保護(hù)作用，可延緩病變進(jìn)展。

Metrnl對(duì)冠心病的影響除與Metrnl能夠改善糖脂代謝有關(guān)外，還可能與Metrnl的抗炎作用有關(guān)。研究表明，Metrnl在黏膜組織、皮膚和活化的巨噬細(xì)胞中均高表達(dá)[32]。骨髓巨噬細(xì)胞(即M2型巨噬細(xì)胞)生成Metrnl的過程可能受到多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，如被腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-17α、白細(xì)胞介素-12和白細(xì)胞介素-4誘導(dǎo)，被γ干擾素和轉(zhuǎn)化生長因子-β抑制[33]。同時(shí)，Metrnl水平升高還可反過來促進(jìn)脂肪組織M2型巨噬細(xì)胞的替代激活，使抗炎細(xì)胞因子相關(guān)基因的表達(dá)增加，減輕組織的炎癥反應(yīng)，因此除調(diào)節(jié)糖脂代謝外，Metrnl還可通過延緩動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥反應(yīng)進(jìn)程，對(duì)血管內(nèi)皮起到保護(hù)作用[7]。鑒于Metrnl在血管壁的分布特點(diǎn)以及Metrnl的抗炎作用，進(jìn)一步對(duì)Metrnl進(jìn)行深入研究可能為其他血管炎癥性疾病的治療提供新思路。

心肌缺血再灌注損傷是影響急性心肌梗死患者預(yù)后的重要因素。Metrnl可通過激活A(yù)MP活化的蛋白激酶-p21激活激酶2信號(hào)通路抑制炎癥，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而減少心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[34]。

3.4Metrnl與非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD) NAFLD是指除了酒精與其他明確的能夠引起肝損傷的因素導(dǎo)致的以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD不僅是導(dǎo)致隱源性肝硬化的重要原因，還與某些肝外疾病(如心血管疾病、慢性腎臟疾病和2型糖尿病)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與單純脂肪變性患者相比，NAFLD患者發(fā)生此類肝外疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[35]。因此，盡早準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)防治肝硬化或其他肝外疾病具有重要意義。研究證明，胰島素抵抗和脂肪因子與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)[36]。有學(xué)者選取NAFLD患者和同期體檢的健康者進(jìn)行病例對(duì)照研究，通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者血清Metrnl水平降低是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。但該研究?jī)H為橫斷面研究，血清Metrnl水平與NAFLD的關(guān)系或作用機(jī)制并未明確，應(yīng)進(jìn)一步探索。

4 小 結(jié)

Metrnl是一種新型脂肪因子，近年來備受關(guān)注。其在皮下脂肪組織中含量較高，同時(shí)運(yùn)動(dòng)及寒冷條件也可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生Metrnl。Metrnl可以通過多種途徑改善機(jī)體糖脂代謝，且不同組織的Metrnl可能具有不同功能。Metrnl與眾多慢性代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，有望成為糖脂代謝類疾病治療的新靶點(diǎn)或監(jiān)測(cè)指標(biāo)。目前Metrnl在肥胖和2型糖尿病患者體內(nèi)的表達(dá)水平仍存在爭(zhēng)議。目前，通過外源性給予重組Metrnl治療2型糖尿病尚未有合適的給藥途徑和給藥劑量。未來可通過研究Metrnl在其他糖脂代謝類疾病中的表達(dá)水平及作用機(jī)制，進(jìn)一步挖掘Metrnl在改善糖脂代謝中的作用。