馬常天
(山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院(菏澤市中醫(yī)醫(yī)院)胸心外科,山東 菏澤274000)
晚期非小細胞肺癌(advanced non-small cell lung cancer,ANSCLC)患者往往已不適合手術(shù)治療,為提高患者生存質(zhì)量、延長生存時間,臨床多以綜合化療為主,目前仍具有重要治療作用[1-2]。但有效率僅為30%左右,遠遠無法滿足患者及醫(yī)務(wù)工作者的要求[3]。隨著醫(yī)學理念及醫(yī)學技術(shù)的快速發(fā)展,分子靶向藥物(molecular targeted drugs,MTD)的臨床應(yīng)用逐漸成為ANSCLC 治療的重要選擇。目前我們在臨床又發(fā)現(xiàn)MTD 聯(lián)合西黃丸(Xihuang Pills,XP)治療近期療效更好,不良反應(yīng)更少。
1.1 一般資料 選取2015 年9 月至2018 年12 月我院收治的ANSCLC 患者21 例,男12 例,女9 例;年齡41~76(59.21±4.52)歲;本組患者均經(jīng)實驗室檢查、胸腹CT、PET-CT、ECT、病理檢查確診患有ANSCLC,首次接受MTD 聯(lián)合XP 治療,患者的生命體征平穩(wěn),患者均簽署知情同意書,均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除曾接受過表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)MTD 治療及意識障礙患者。病理類型:腺癌11 例,鱗癌8 例,鱗腺癌2 例;依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(union for International cancer control,UICC)TNM 臨床分期:ⅢB 期7 例,Ⅳ期14 例;美國體能狀態(tài)評分(Zubrod-ECOG-WHO,ZPS,5 分法):0~1 分13 例,2 分8 例。
1.2 治療方法 本組21 例患者均接受單藥吉非替尼聯(lián)合西黃丸(XP)治療。吉非替尼(阿斯利康公司(AstraZeneca UK Co.,Ltd) 生 產(chǎn), 國 藥 準 字J20100014;規(guī)格:0.25g×10s),1 片/次,每日1 次。無1例患者因不良反應(yīng)而停止使用吉非替尼治療。西黃丸(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司(Tongrentang Technology Development Co.,Ltd), 國 藥 準 字31Z21000,批號15042128,規(guī)格:3g/瓶、20 粒/g),主要成分:人工麝香、體外培育牛黃、醋乳香、醋沒藥,功能主治:清熱解毒,和營消腫;用于癰疽疔毒、瘰疬、流注、癌腫等??诜? g/次,每日2 次。至少3 周。
所有患者在用藥前、用藥后15 天進行血常規(guī)、腫瘤標志物(CA125、CEA)、心電圖、CT 等檢查,客觀評價臨床療效,并每月進行1 次隨訪。治療期間均予以營養(yǎng)支持、止吐等全面支持治療。
1.3 觀察指標
1.3.1 觀察患者的近期療效 按照實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[4]:疾病進展(disease progression,DP):治療后,癌灶的長徑總和與治療前相比增加≥20%,或者是有新發(fā)的癌變;部分緩解(partial remission of disease,PR):治療后癌灶的長徑總和較治療前縮小≥30%,且持續(xù)時間≥4 周;完全緩解(complete remission of disease,CR):癌灶經(jīng)藥物治療后基本消失,且至少維持4 周;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):癌灶變化情況介于部分緩解與疾病進展之間,即癌灶長徑總和縮?。?0%或其增長<20%。疾病緩解率(disease remission rate,DRR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。
1.3.2 隨訪并統(tǒng)計患者的總生存期(overall survival,OS;指治療開始至隨訪結(jié)束或患者死亡)和無進展生存期(progression-free survival,PFS;指治療開始至疾病進展發(fā)生或死亡)的平均值。
1.3.3 用藥期間觀察藥物不良反應(yīng)情況,包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚異常,白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計數(shù)、AST/ALT 水平等,并按0~Ⅳ級進行評價[5],分級愈高,不良反應(yīng)愈嚴重。
1.4 統(tǒng)計學方法 采用吳自芳等[6]統(tǒng)計學方法,全部數(shù)據(jù)初步以Epi Data 3.1 軟件校正,隨后將數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)化為SAS 數(shù)據(jù)集應(yīng)用SAS 9.4 軟件進行分析。
本組患者中,疾病穩(wěn)定(SD)10 例,部分緩解(PR)8 例,疾病進展(DP)3 例,完全緩解(CR)8 例,疾病緩解率(DRR)38.09%(8/21),疾病控制率(DCR)85.71%(18/21)。用藥治療后隨訪6~24 個月,36 例患者中死亡3 例,無進展生存期(PFS)5~14(7.12±0.93)個月,總生存期(OS)6~24(10.23±1.10)個月。
用藥期間,全組患者中,出現(xiàn)惡心、嘔吐Ⅰ度1 例(4.76%);AST/ALT 水平升高Ⅱ度1 例(4.76%);皮疹Ⅰ度4 例(19.04%)、Ⅱ度1 例(4.76%);腹瀉Ⅰ度2例(9.52%)。
目前,對ANSCLC 的治療仍是采取以放、化療為主的綜合治療手段[7-8]。化療雖能控制癌細胞進展,改善患者生存質(zhì)量,延長生存時間;然而,多次的放、化療會引發(fā)惡心嘔吐、血小板下降等不良反應(yīng)[9]。除放、化療等治療方法之外,分子靶向治療(molecular targeted therapy,MTT)在ANSCLC 中的應(yīng)用也越來越多[10-11],MTT 是一種針對腫瘤特有的和依賴的驅(qū)動基因(driver gene,DG)進行打擊的藥物治療方法,具有針對性強、療效確切、副作用輕的特點。其作用原理是根據(jù)癌細胞和正常細胞在代謝等方面的生物學差異,進行特定靶點根除,進而誘發(fā)癌細胞的凋亡,抑制癌細胞增殖,實現(xiàn)抗癌作用。目前最常用的靶向治療藥物是吉非替尼(又名易瑞沙),是一種選擇性EGFR 酪氨酸激酶抑制劑,適用于治療接受過化療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。此外,在劑量方面,每日0.25g,1 片/次,可起到穩(wěn)定的治療作用。
自古以來,對惡性腫瘤的治療,中醫(yī)上就認為熱證是其常見證型,大多與痰、瘀、毒、熱有關(guān),首先清熱解毒,進而化痰散結(jié)、活血化瘀是一貫遵循的方法。尤其對于ANSCLC 治療,應(yīng)以清熱解毒、化痰散結(jié)、活血化瘀、扶正祛邪為治則;貫穿于ANSCLC 治療的各個階段,并發(fā)揮重要治療作用。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展革新,提出了“組分中藥”的理念,這是一種新型的中藥復方制劑,是由中草藥的有效成分配伍而成的現(xiàn)代中藥,而且,完全是在中醫(yī)藥理論指導下,遵循傳統(tǒng)方劑的配伍理論。由于其具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多成分和多靶點等特點,逐漸應(yīng)用于腫瘤的研究與治療。
XP 屬于清熱解毒的代表方劑之一,以清熱解毒為主,兼有消腫散結(jié)的功效,適用于各種癌癥治療或輔助治療。方中牛黃味苦性寒,氣味芳香;長于清熱解毒,化痰散結(jié)。麝香辛香走竄,活血散結(jié),通經(jīng)活絡(luò)。二藥合用,相得益彰,具有較好的化痰散結(jié)、消腫潰堅的功效。乳香、沒藥以活血散瘀、消腫止痛為主。牛黃得麝香辛竄之助,化痰力效增強;麝香得牛黃寒涼之性,辛竄則無增熱之患,故解毒、化痰、散結(jié)之效穩(wěn)而力宏。全方諸藥物相伍,以清熱解毒、豁痰散結(jié)藥見長,活血祛瘀藥輔次,以達到消癰、散瘀、破結(jié)之效。目前,XP 多用于治療乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤[12],關(guān)于其在治療ANSCLC 中研究報道較少。
有關(guān)研究表明[13],火熱毒邪與ANSCLC 有著密切聯(lián)系,熱毒是ANSCLC 的主要致病原因之一,熱證是ANSCLC 的一個主要證候,某些抗腫瘤治療(anti-tumor therapy,ATT)毒副作用(toxic side effect,TSE)也可呈現(xiàn)熱毒癥狀,所以,中醫(yī)采用清熱解毒治療ANSCLC 本身的熱毒證和西醫(yī)ATT 產(chǎn)生的TSE 的熱毒證,均是本于《內(nèi)經(jīng)》“熱者寒之”、“溫者清之”這一正治之法。從中醫(yī)辯證論治上講,XP 不僅對ANSCLC有治療作用,而且對患者術(shù)后或放、化療產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)以及TSE,如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等都有較好的緩解作用。而且,在治療上,安全可靠,不會對人體產(chǎn)生新破壞,很適合諸如ANSCLC 以及其他癌癥患者使用。雖然XP 用于治療腫瘤的效果在古代書籍有著明確的記載,但目前在臨床運用上,XP 一般都是在西醫(yī)術(shù)后或者放、化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合運用,有較好的療效。本研究結(jié)果證實,在中醫(yī)辨證論證治基礎(chǔ)上,XP 對ANSCLC 本身的熱毒證和ATT 產(chǎn)生的TSE 的熱毒證兩方面效果,均明顯優(yōu)于吳自芳等[6]吉非替尼單藥治療ANSCLC 的研究結(jié)果,且沒有另外發(fā)現(xiàn)新的副作用??傊?,XP 對ANSCLC 本身熱毒證以及ATT 產(chǎn)生的TSE 的熱毒證的治療效果來看,可以切實減輕或消除患者癥狀,提高患者生存質(zhì)量,延長生存時間。此外,該藥的安全性較高。
綜上所述,吉非替尼對ANSCLC 有很好的治療效果,但是也存在治療上的局限性和副作用。如果在中醫(yī)辨證論治基礎(chǔ)上聯(lián)合XP,可以顯著改善ANSCLC 本身及與治療有關(guān)的熱證或熱毒證的癥狀,提高生存質(zhì)量,延長生存時間,減輕TSE 的發(fā)生率及程度,值得推廣應(yīng)用。