朱自勇 梅媚

(河池市退役軍人醫(yī)院.河池市第四人民醫(yī)院,廣西 河池,547000)

抑郁癥作為臨床常見精神障礙之一，臨床主要特征為顯著、持久心境低落心境障礙。其病程遷延、反復發(fā)作，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分患者可殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性，造成嚴重社會功能損害[1]。臨床以個體明顯且持續(xù)存在一種情緒、心境低落，同時伴有明顯焦慮、激越癥狀，以不同程度認知障礙、軀體自我感覺不適等表現(xiàn)病癥。一方面抑郁癥易反復發(fā)作、癥狀表現(xiàn)不典型，因而診治復雜極易誤診，治療效果不滿意[2]。另一方面，抑郁癥患者病情較重會威脅患者生命安全[3]。為此，對該類患者臨床相關研究對改善患者預后尤為重要。文章就藥理機制探討難治性抑郁癥藥物治療情況如下綜述，現(xiàn)報道如下。

1.抑郁癥的發(fā)病機制

情緒低落、自卑、悲觀厭世成為抑郁癥常見臨床表現(xiàn)，對部分患者而言，甚至表現(xiàn)為悲痛欲絕，并呈現(xiàn)自殺傾向。臨床研究指出[4]，引起抑郁癥產(chǎn)生因素較多，包括遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少及凋亡神經(jīng)細胞、失調(diào)腸道菌群等，會造成抑郁癥產(chǎn)生。當患者長期處于心境抑郁、焦慮，對刺激不能應付、食欲不佳時，此時患者表現(xiàn)為單胺神經(jīng)遞質(zhì)功能低下。海馬齒回顆粒細胞形成往往與機體、心理應激能力相關，當生成后，減少重復應激壓力。一項大鼠試驗得出[5]，當剝脫母愛后，大腦皮層、白質(zhì)區(qū)域神經(jīng)元細胞凋亡明顯增加，呈現(xiàn)出結(jié)構(gòu)異常細胞形態(tài)。對抑郁癥患者而言，機體B淋巴細胞瘤-2基因凋亡水平顯著增加。上述結(jié)果得出，抑郁癥產(chǎn)生與神經(jīng)細胞生成減少、細胞凋亡增加關系緊密[6]。臨床檢測得出，對抑郁癥患者而言，外周血、腦脊液中相關炎性細胞因子程度上升，對抑郁癥藥物治療機制分析得出，當釋放炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6，可發(fā)揮藥理作用，進而得出，抑郁癥發(fā)生與炎癥反應關系緊密。研究指出[7]，抑郁癥患者治療上，首要步驟為恢復皮質(zhì)醇水平，調(diào)節(jié)血清素、神經(jīng)中樞系統(tǒng)遞質(zhì)，降低炎癥因子，而益生菌、瑞士乳酸菌功效被臨床證實。益生菌應用可有效阻滯血液中毒素滲漏能力，減輕炎癥反應，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，改善神經(jīng)遞質(zhì)活性，并針對性干預中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進而減少抑郁癥狀神經(jīng)遞質(zhì)消耗。

2.難治性抑郁癥的治療

2.1 5-HT再攝取抑制劑 ①帕羅西汀：藥物作為笨基呃啶衍生物，分析作用機制為有效阻斷神經(jīng)元突觸前膜再攝取5-HT，增多腦內(nèi)突觸間隙5-HT含量，具有抗抑郁作用。對抑郁癥藥物治療上，可發(fā)揮顯著成效，特點為起效快及作用強。藥物可高度抑制5-HT再攝取作用，對膽堿能神經(jīng)受體影響較小，藥物整體不良反應率偏低8]。②艾司西酞普蘭：藥物作為西酞普蘭外消旋混合物主要活性成分，高度選擇性5-HT再攝取抑制劑，與細胞突觸前膜5-HT結(jié)合位點、變構(gòu)位點結(jié)合，5-HT再攝取抑制及釋放增強，快速發(fā)揮作用。藥物與腎上腺受體、膽堿能受體、多巴胺受體結(jié)合程度較弱，對鉀離子、鈉離子等離子通道無作用，患者心血管系統(tǒng)不受影響，整體安全性偏高。與帕羅西汀相比較，藥物起效快及安全性高，藥物長期療效顯著，患者生活質(zhì)量得到改善[9]。③舍曲林：作為單純性5-HT再攝取抑制劑，作為高效選擇抑制5-HT再攝取藥物，增加突觸間隙5-HT濃度，發(fā)揮抗抑郁作用。目前藥物被廣泛用于煩躁、沮喪狀態(tài)及持續(xù)性疲勞癥狀。藥物整體安全性高，與多種藥物相互作用下，用于治療焦慮障礙抑郁癥方面，具有耐受性強、安全性高等特點。

2.2 去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物 米氮平作為雙通道抑制劑，增高NE水平并釋放5-HT，大腦5-HT水平升高，中樞α2-腎上腺素受體及阻斷5-HT2受體阻斷，5-HT釋放后發(fā)揮抗抑郁作用。研究指出[10]，新型抗抑郁治療藥物中，唯一H1受體強拮抗作用抗抑郁藥物為米氮平，可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、增進食欲作用。米氮平、三環(huán)類抑郁藥物作為REM睡眠強抑制劑，夜間覺醒減少，總睡眠時間相對延長，患者入睡時間短，且藥物對患者睡眠結(jié)構(gòu)影響程度較小，失眠等不良反應發(fā)生率較低。研究指出[11]，米氮平用于第一周治療上，可發(fā)揮顯著成效，用藥期間不良反應以疲倦、頭暈及厭食多見。

2.3 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 文拉法辛作為5-HT、NE再攝取雙重抑制劑，用藥后患者整體認知水平提升，發(fā)揮顯著療效，且臨床安全性高。文拉法辛相比較舍曲林，對患者抑郁癥狀、認知功能障礙改善程度顯著。常見不良反應包括惡心、盜汗、嗜睡及昏迷等。研究指出[12]，文拉法辛應用過程中，會影響患者腎上腺素水平，其中突出表現(xiàn)為血壓增高，而老年抑郁癥合并高血壓患者，應用期間應當注意。短期治療上，對藥物劑量選擇上以30～450mg/d為主，耐受性良好。不良反應多數(shù)溫和，多見于治療早期，其劑量與癥狀反應程度呈現(xiàn)正相關，持續(xù)用藥過程中，可逐步減輕。

2.4 去甲腎上腺素多巴胺回收抑制劑 研究指出[13]，臨床收入抑郁癥患者腦部結(jié)構(gòu)觀察中，相比較正常人群，前額葉皮質(zhì)、大腦古皮質(zhì)神經(jīng)元伴有萎縮，且神經(jīng)元棘突、長樹突密度、數(shù)量減少，經(jīng)腹膜腔內(nèi)注射艾氯胺酮，誘導前額葉皮質(zhì)中神經(jīng)元樹突、棘突數(shù)量，24h內(nèi)可大量形成成熟棘突。進一步指出，氯胺酮干預下，mTOR信號途徑激活能穩(wěn)定棘突，增強功效。mTOR作為絲氨酸/蘇氨酸激酶，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯起始功能。因此，抗抑郁靶點上，發(fā)揮速效作用機制可能為mTOR途徑。艾氯胺酮可阻斷NMDA受體，抑制真核翻譯延長因子2抗體激酶，真核翻譯延長因子2抗體激酶磷酸化受體減少，以腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達下調(diào)為表現(xiàn)。TrkB信號途徑被腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達激活，磷酸化相關激酶ERK、激酶B等細胞外信號傳導激活后，并有效抑制糖原合酶激酶3活性。對上述改變分析上得出，mTOR途徑激活后可增加致突觸蛋白表達、棘突密度，進而抑郁癥患者臨床癥狀得到改善。艾氯胺酮作為一類新型抗抑郁藥物，藥物抗抑郁作用較強[14]。但目前有關研究及應用較少，但對抑郁癥快速緩解作用得到越來越多學者證實，未來應用前景廣闊。

3.增效劑使用

研究指出[15]，抗抑郁藥物治療基礎上，若應用不同機制增效劑治療難治性抑郁癥，其效果優(yōu)于單一抗抑郁藥物，且可接受性與抗抑郁藥物聯(lián)合安慰劑相比較，兩者無顯著差異性。增效劑可在單一抗抑郁藥物療效不滿意基礎上或兩種抗抑郁藥物聯(lián)用基礎上使用。①甲狀腺激素：甲狀腺素可增強部分有效患者抗抑郁藥物療效及起效速度，對其機制分析，甲狀腺素調(diào)節(jié)神經(jīng)元組織、分支及突觸形成，三種單胺神經(jīng)遞質(zhì)傳遞增強。②鋰鹽：增效劑中應用最為充分藥物為鋰鹽，相比較其他情感穩(wěn)定劑，目前證據(jù)最為充分藥物，藥物作為抗抑郁藥物增效劑，初始抗抑郁藥物治療應當不佳患者為一線治療策略，同時可預防抑郁癥復發(fā)，降低自殺長期風險。同時，其他增效劑使用下，雌激素、中樞神經(jīng)興奮性等藥物使用上，臨床經(jīng)驗不足。

4.小結(jié)

抑郁癥臨床癥狀不典型，誤診發(fā)生率偏高，為患者、家庭及社會造成痛苦及經(jīng)濟負擔。抑郁癥發(fā)病機制中單胺遞質(zhì)理論外其他機制藥物尚在研發(fā)中，對抑郁癥多數(shù)機制不詳。而抑郁癥目前最有效控制方式為藥物治療，對臨床醫(yī)師而言，其用藥上仍需考慮到以下幾點：藥物之間相互作用及代謝影響；藥物可能誘發(fā)躁狂風險；經(jīng)濟負擔增加；聯(lián)合用藥所致耐受性問題。對難治性抑郁癥治療任重道遠。但隨著近些年來相關證據(jù)逐漸積累，新型治療藥物不斷開發(fā)及臨床用藥經(jīng)驗增加，對難治性抑郁癥相關治療會不斷突破。